真实世界研究 乳腺癌和卵巢癌相关的最常见10种致病突变你知道吗？

一项研究评估了加利福尼亚州和乔治亚州这两个地区2013年至2014年期间所有乳腺癌患者（77,085）和卵巢癌患者（6,001）基因检测的使用情况和结果。...

自1994年至1995年发现BRCA1和BRCA2（BRCA1 / 2）突变以来，生殖系基因检测已成为乳腺癌和卵巢癌患者及家属筛查的重要组成部分，流行病学研究已确定了BRCA1 / 2突变在三阴性乳腺癌等疾病中的发生率。目前为止，鲜有人知晓基于人群的乳腺癌和卵巢癌患者临床上基因检测致病突变的发生率。而这对整个人群的健康政策形成和指南的制定来说都是至关重要的。该研究评估了加利福尼亚州和乔治亚州这两个地区2013年至2014年期间所有乳腺癌患者和卵巢癌患者基因检测的使用情况和结果，近期发表在《Journal of Clinical Oncology》杂志。研究背景

自1994年至1995年发现BRCA1和BRCA2（BRCA1 / 2）突变以来，生殖系基因检测已成为乳腺癌和卵巢癌患者及家属筛查的重要组成部分，流行病学研究已确定了BRCA1 / 2突变在三阴性乳腺癌、胰腺癌中发生率。近年来，第二代测序技术的发展使得较低成本检测多个基因成为可能。

基于临床样本的研究显示，多基因测序组通过单独检测BRCA1 / 2突变可使致病突变发生率翻倍。但是，这样的研究结果仅局限于某一机构或实验室。目前为止，鲜有人知晓临床上基于人群的乳腺癌和卵巢癌患者的致病突变的发生率。而这对整个人群的健康政策形成和指南的制定来说都是至关重要的。

该研究评估了加利福尼亚州和乔治亚州这两个地区2013年至2014年期间所有乳腺癌患者（77,085）和卵巢癌患者（6,001）基因检测的使用情况和结果。研究方法

该研究纳入2013年至2014年期间在加利福尼亚州和佐治亚州诊断为乳腺癌或卵巢癌的所有20岁及以上的女性患者，并在SEER登记处登记。SEER数据与几乎完成了所有生殖系基因检测的四个实验室的检测结果相关联，并在基因水平上分析检测用途和结果。研究结果

患者特征

图1显示了研究入组和排除标准，最终纳入77,085例女性乳腺癌患者和6,001例卵巢癌患者。大约四分之一的乳腺癌患者（24.1％）和三分之一的卵巢癌患者（30.9％）有相关实验室的检测结果。

人口统计学和临床因素影响基因检测率

在乳腺癌患者中，基因检测随着诊断年龄的增加而下降（20至29岁的人群为72.1％，80岁以上人群为3.9％），随着“居住贫困”增加而降低（贫困率低于10％的地区为26.8％，贫困率大于等于20％的地区为20.4％，表1）。种族/族裔分层的结果无差异，这与年龄和亚型方面的结果一致。HR阴性/HER2阴性（TNBC为39.8％）患者的检测率高于HR阳性/HER2阴性（23.0％）患者，并且随着疾病分期的增加而增加，但IV期却随之减少。乳腺癌患者的基因检测结果

研究共列出53个检测基因，而目前指南指定有11个基因是乳腺癌易感基因，11基因是卵巢癌易感基因。在乳腺癌患者中，BRCA1（18,506）和BRCA2（18,522）的检测率是其他任何乳腺癌基因的3倍（TP53为6,842，其他更少，表2）。最常在BRCA1（3.2％）和BRCA2（3.1％）中最常检测到致病突变，其次是CHEK2（1.6％），PALB2（0.96％）和ATM（0.73％;图2A）。在BARD1、CDH1、NBN、NF1和TP53突变中检测到致病突变，从0.14％到0.35％不等。少数患者（n = 1,464，1.9％）检测了所有当前指南指定的11个乳腺癌易感基因（表3），在这些患者中，7.8％患者具有致病突变，17.6%患者具有不明意义的突变（表3）。由种族分层的这两种突变比例有显著差异。

卵巢癌基因检测结果

在接受基因检测的卵巢癌患者中，BRCA1(1844)和BRCA2(1841)的检测人数几乎是NCCN指南指定的其他检测基因的两倍(MSH2为1007例，其他更少，表2)。致病突变最常发生在BRCA1(8.7%)和BRCA2(5.8%)中。其次是BRIP1(0.92%)、MSH2(0.79%)和RAD51C(0.58%)。

总体上，13.7％卵巢癌患者接受了目前指南指出的所有卵巢癌11种易感基因（表3）。在这些患者中，14.5％的患者存在致病突变，15.6％的患者是不明意义的突变。

致病突变在不同乳腺癌亚型分布也不同，统计学上存在显著差异的突变包括BRCA1（HR阳性/HER2阴性：2.1％，三阴性：11.4％）和CHEK2（HR阳性/HER2阴性：1.7 ％，三阴性：0.25％）。讨论

目前为止，这是首个基于人群的有关遗传癌症基因检测的研究，研究收集SEER登记处的数据，覆盖加利福尼亚州和乔治亚州的全部人口，共计约5000万人。

研究发现，近四分之一乳腺癌患者和不到三分之一卵巢癌患者进行了遗传基因检测。研究还发现7.8％的乳腺癌患者和14.5％的卵巢癌患者存在致病突变，这预示着某些标准可能会改变，比如结合磁共振成像的继发性乳腺癌的筛查等。另外，卵巢癌患者30%的基因检测率是远不足的。

临床上进行基因检测的乳腺癌和卵巢癌患者中，致病基因的发生率为8％~15％。卵巢癌患者进行基因检测需要进一步改善。

参考文献：

Kurian AW, Ward KC, Howlader N，et al. Genetic Testing and Results ina Population-Based Cohort of Breast Cancer Patients and Ovarian Cancer Patients. J Clin Oncol. 2019 Apr 9:JCO1801854. doi: 10.1200/JCO.18.01854. [Epub ahead of print]

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