病例分享 陆舜教授：肺腺癌患者奥希替尼耐药后的“反转”

陆舜教授研究团队发现1例19外显子突变/T790M突变/反式C797S突变肺腺癌患者对第一代联合第三代EGFR TKI治疗应答较好，近日该病例报道发表在Journal of Thoracic Oncology杂志。...

陆舜教授研究团队发现1例19外显子突变/T790M突变/反式C797S突变肺腺癌患者对第一代联合第三代EGFR TKI治疗应答较好，近日该病例报道发表在Journal of Thoracic Oncology杂志。

病例回顾

女性，42岁，被诊断为IV期肺腺癌，并发生脑转移和骨转移。由于检测到外显子19缺失EGFR敏感突变，开始分别使用厄洛替尼、化疗和奥希替尼作为一线、二线和三线治疗（图1）。

奥希替尼治疗进展后，对FFPE样本和血浆ctDNA样本进行靶向捕获测序发现EGFR 19外显子缺失突变和EGFR C797S突变，与EGFR T790M突变不在同一条染色体上（反式构型）。患者开始使用吉非替尼（250 mg qd）+奥希替尼（80 mg qd）联合治疗，由于该患者对吉非替尼不耐受，两个月后转换为厄洛替尼（150 mg qn）+奥希替尼（80 mg qd）联合治疗方案。此外，联合治疗期间还给予患者贝伐珠单抗治疗（7.5mg / kg Q3W）。之后临床症状比如咳嗽、呼吸困难明显缓解，影像学显示肺部病灶部分缓解，肺泡隔变薄，胸腔积液减少（图2）。

联合治疗四个月后重复液体活检仅发现19外显子缺失突变。由于胸痛和呼吸困难复诊，CT扫描显示肺部病灶增大、肺结节增加和胸腔积液增加，PFS持续了8个月（图2）。对胸腔积液和血样再次活检显示EGFR C797S和T790M突变以及19外显子缺失突变。值得注意的是，这次检测发现，C797S突变与T790M位于同一染色体（顺式构型）（图3）。

病例讨论

近期有两个报道显示，存在19外显子突变/T790M突变/反式C797S突变的肺腺癌对第一代EGFR TKI+第三代EGFR TKI联合治疗敏感。这两个病例分别在联合治疗后一个月和三个月迅速进展。本病例报告显示，1例19外显子突变/T790M突变/反式C797S突变肺腺癌患者对第一代+第三代EGFR TKI联合治疗应答较持久，在T790M突变/顺式C797S突变出现之前PFS持续了8个月。该病例提示，第一代+第三代EGFR TKI可能是这部分患者有效或较好的治疗方案。

一般认为，EGFR C797S通过消除奥希替尼与EGFR突变的共价结合来介导耐药性，在临床前研究和临床研究中，C797S与T790M的等位基因的相关性具有重要的治疗意义。C797S与T790M最常见的关系为顺式构型（98％），其对第一代+第三代联合治疗耐药，而C797S和T790M反式构型很少发生（2％），但可能对第一代+第三代联合治疗应答。

贝伐珠单抗可能改变肿瘤血管生理学而导致肿瘤细胞对药物的摄取，提示EGFR TKI联合贝伐珠单抗可能延长患者PFS。另外，临床前研究显示，布加替尼联合EGFR TKI可克服顺式C797S / T790M耐药。另有临床研究进一步支持布加替尼在顺式C797S / T790M患者中作用。因此，布加替尼联合治疗方案在这类患者中具有潜在治疗意义。

参考文献：

J Thorac Oncol. 2019 May 7. pii: S1556-0864(19)30317-X. doi: 10.1016/j.jtho.2019.04.020.[Epub ahead of print] Durable clinical response of lung adenocarcinoma harboring EGFR 19Del/T790M/in trans-C797Sto combination therapy of first- and third-generation EGFR TKIs.

    关注 医脉通肿瘤科