母婴HBV垂直感染联合免疫的失败原因及替诺福韦酯的应用策略

 

陈友鹏中山大学附属第七医院近年来有关HBV感染育龄妇女和母婴阻断临床管理方面的研究,已成为传染病与产科学界的...



陈友鹏

中山大学附属第七医院

近年来有关HBV感染育龄妇女和母婴阻断临床管理方面的研究,已成为传染病与产科学界的关注热点。关于慢性HBV携带母亲及其母婴垂直感染阻断措施已达成一些共识,并为临床管理做了指引,目标就是为了达到HBV母婴“零”传播。

我国是有13亿多人口且地域广阔的大国,各地区医疗卫生条件相差甚大。随着2015年10月国家生育政策的改变,慢性HBV感染的育龄期妇女仍有二胎生育的意愿。笔者前期研究显示,近年来HBeAg阴性慢性HBV感染孕妇在所有HBsAg阳性孕妇中所占比例增加,接近70%。如果初产妇第一胎婴幼儿发生HBV感染,这些妇女面对再次妊娠时,非常期望其新生儿不再发生HBV感染。我国最新乙型肝炎血清流行病学调查表明,目前我国一般人群的HBsAg携带率属于中度流行国家。据此推算,约有8600万慢性HBsAg携带者,育龄期妇女的HBsAg携带率与一般人群相近,约为6%。有临床资料显示,广州市某些综合性医院的入院分娩孕产妇HBsAg携带率超过8%。

尽管我国1992年起实施乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗等主动-被动联合免疫预防策略后,母婴HBV垂直感染的发生率大大降低,但要达到2030年全球消灭乙型肝炎的目标,仅靠标准免疫策略,恐怕难以实现。为此,就近年来母婴HBV垂直感染实施预防联合免疫失败的原因、替诺福韦酯(TDF)在孕期使用来阻断母婴HBV垂直感染方面的最新成果做一扼要综述。

1  母婴HBV垂直感染现状与预防联合免疫失败的原因

HBV垂直感染,指的是HBV母婴感染,定义为HBsAg阳性母亲分娩的婴儿外周血HBV DNA或HBsAg阳性,且持续时间达28周或6个月。HBV母婴感染分为宫内、产时和产后感染。最为重要的是HBV宫内感染,这是指胎儿在妊娠时期内发生的感染,在出生1个月内的新生儿HBV血清学标志物阳性,他们几乎100%成为慢性HBV感染者。对于HBV宫内感染的新生儿实施主动与被动联合预防免疫无效,这是目前面临的最大挑战与困难。

HBV宫内感染的发生与母亲HBeAg状态、胎盘(尤其是绒毛毛细血管内皮细胞)HBV感染、侵入性操作等因素相关。此外,导致联合免疫阻断失败的因素,还有HBV DNA载量、HBV基因型以及病毒变异等。我国一项研究表明,HBeAg阳性且HBV DNA载量在6~7 log10 IU/ml的母亲是新生儿标准预防免疫失败的危险因素,建议进行孕期干预治疗。美国一项针对17 951例母婴配对的前瞻性临床研究显示,2007年-2013年间母婴HBV垂直感染发生率为1%,其发生除与HBeAg阳性、HBV DNA载量>2×104 IU/ml有关外,还与亚裔种族等密切相关。最近一项针对642例母婴配对资料的回顾性分析显示,当母亲HBV DNA水平>6 log10 IU/ml时,孕期未进行HBV阻断治疗组母婴垂直感染发生率达8.66%,而治疗组仅为0.86%。近年来一些大规模临床研究显示,未进行抗病毒治疗的HBeAg阳性母亲,所生婴儿HBV感染率为3.21%~7.60%。

通常来说,如果是HBeAg阴性的HBsAg阳性母亲,其新生儿经正规预防接种后几乎不发生HBV感染。也有研究显示,HBeAg阴性HBV携带母亲所分娩婴儿被感染。一项泰国的疫苗免疫失败的母婴HBV病毒与分子生物学特征研究表明,14例婴儿发生HBV垂直感染,其中1例(7.14%)母亲是HBeAg阴性,母婴垂直感染的HBV基因型均为C型或B型,其中9例为C型、5例为B型,还发现有基本核心启动子位点T1753G突变、A1762T/G1764A突变,或者前C区G1896A变异。因此针对我国HBV基因型B、C流行地区,不仅要考虑HBeAg阳性同时HBV DNA高载量的母亲,而且需要密切关注HBV基因型、位点突变和免疫逃逸等,以减少HBV母婴垂直感染的风险以及导致免疫预防失败的发生。

2  妊娠期TDF使用指征及其临床研究

2018年美国肝病学会和2017年欧洲肝病学会指南均推荐,对于孕妇HBV DNA载量>2×105 IU/ml,欧洲肝病学会还增加HBsAg定量水平>4 log10 IU/ml时,从妊娠24~28周或者妊娠28~32周起实施抗HBV治疗,首选口服TDF,来预防母婴HBV垂直感染。

目前我国专家推荐,妊娠期使用TDF或替比夫定抗病毒治疗,可减少HBV母婴感染的风险。TDF是一线强效抗HBV药物,属于妊娠安全性B级药物。临床研究表明,TDF治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者4周、12周后血清HBV DNA下降幅度分别为3 log10和4.36 log10 拷贝/ml。Pan等在我国HBeAg阳性同时HBV DNA高载量孕妇双盲随机对照研究表明,TDF组从妊娠30~32周起口服TDF 300 mg,1次/d,用药时间平均8.57孕周,分娩时TDF组母亲血清HBV DNA载量从8.19(7.96~8.47)log10 IU/ml下降至4.66(4.07~5.31)log10 IU/ml。此研究数据显示,TDF组没有1例婴儿发生HBV垂直感染,而对照组有6例婴儿(6.82%)感染HBV。另一项泰国Ⅲ期多中心随机双盲对照研究显示,对HBeAg阳性、HBV DNA高载量孕妇从妊娠28周左右起服用TDF,TDF治疗组母亲HBV DNA平均值从基线的(7.6±1.5)log10 IU/ml下降至分娩时(4.0±1.6)log10 IU/ml。虽然TDF治疗组与安慰剂组之间的婴儿HBV感染率在统计学上无差异,但是在安慰剂组3例婴儿发生HBV感染。早期的2项临床研究,针对HBV DNA高载量孕妇从妊娠31~32周起服用TDF,经过治疗平均时间为45~58 d,与治疗前的基线相比较,分娩时孕妇HBV DNA载量下降平均幅度为3.6 log10 IU/ml。这也与笔者的前期研究基本相近,HBeAg阳性母亲孕晚期接受抗病毒治疗约12周,其血清HBV DNA载量从基线(7.46±0.87)log10 IU/ml降至(4.43±1.78) log10 IU/ml。由此来看,从妊娠28~30周开始服用TDF,至分娩时其HBV DNA载量大幅降低,成功阻断HBV母婴垂直感染,应该强调的是治疗的依从性。当然,对于HBV高病毒载量携带孕妇使用TDF来阻断HBV母婴垂直感染,从妊娠28~30周开始使用的临床疗效,还有待更多的研究结果来证实。

替诺福韦艾拉酚胺,也称富马酸丙酚替诺福韦(TAF),是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂。它在血浆中稳定性更好,进入HBV感染的细胞后,可保持很高程度的完整性。分别在HBeAg阳性或HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者长达96周的临床研究表明,与TDF相比较,TAF具有同样的强效抗HBV作用,同时有更良好的安全性,对肾和骨骼毒性更小。然而,目前尚缺乏孕妇使用TAF的安全性数据与研究结果。

3  小结

基于目前的TDF阻断HBV母婴垂直传播研究数据,制订更优化的策略,首先是可以增加孕妇的依从性,最终目的是达到HBV母婴“零”传播,真正实现消灭乙型肝炎,从而消除HBV相关终末期肝病的发生。

引证本文陈友鹏. 母婴HBV垂直感染与替诺福韦酯阻断治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(5): 1103-1105.

点击阅读原文免费下载本文完整版PDF

本文编辑:朱晶

微信编辑:邢翔宇


    关注 临床肝胆病杂志


微信扫一扫关注公众号

0 个评论

要回复文章请先登录注册