疾病给了她第二副骨骼，她把它变成对医药行业的礼物
这是一个大家团结起来，齐心协力解决一个问题的故事。...
▎药明康德/报道
位于美国费城的马特博物馆（Mütter Museum）是隶属于费城医师学院（The College of Physicians of Philadelphia）的一家医学博物馆。这所博物馆的展览包括医学解剖标本，古代医疗器械等与医学研究相关的物品。它著名的收藏包括著名科学家爱因斯坦的部分大脑标本。在今年2月，马特博物馆迎来了一款独特的骨骼标本。它来自一名叫做卡罗尔-奥泽尔（Carol Orzel）的妇女。她今生最后的愿望就是将她的身体捐献给马特博物馆。对她来说，这是让她在离开人世之后，继续进行一生事业的最好方法：展现人类的坚韧不拔，并且提高人们对进行性肌肉骨化症（fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP）的关注。得益于FOP患者和科研人员的不懈努力，我们终于看到攻克这一疾病的希望。
▲FOP患者骨骼标本（图片来源：Mütter Museum官网）
让人变为石头的罕见疾病FOP的另一个俗称是“石头人症”，意指随着疾病的发展，人会像石头一样无法活动。这一罕见病的主要症状是人体中原本柔软、有弹性的肌肉和结缔组织会在轻微受伤后就出现炎症，并且会变成骨骼，将原本可以自由活动的关节锁死在一个位置上。肘关节、膝关节的锁死会让患者手臂和腿永远固定在一个角度，颚骨关节的融合会影响他们进食和说话的能力，而胸腔肋骨周围组织的骨化会导致他们呼吸困难。对于这种罕见病患者来说，即便受到最精细的保护，骨化仍然会不断发生，最终他们的身体里会长出第二套骨骼。他们的平均寿命只有50多岁。几十年来，FOP是一种困扰患者和研究人员的难解之谜，没有任何疗法可以治愈这种疾病，科学家们甚至找不出疾病发生的机理。但是，在患者群体组建的非营利组织，和研究人员的共同努力之下，这些患者终于迎来了黎明前的曙光。
“这是一个大家团结起来，齐心协力解决一个问题的故事，”FOP疾病研究的先驱之一，宾夕法尼亚大学的弗雷德-卡普兰（Fred Kaplan）博士说。卡普兰博士最初是一名整形外科医生，与卡罗尔的相遇成为让他致力于解开FOP之谜的动因之一。他在1984年初次与卡罗尔相遇，“从X光片里我能看到FOP在她体内留下的伤痕，但是当你见到她本人的时候，你无法不为她的风趣、机智和对生活的热忱所折服。“
▲弗雷德-卡普兰博士（图片来源：宾夕法尼亚大学官网）
患者组织与科学家携手，找出解开FOP之谜的钥匙
1982年，卡罗尔23岁时就无法自己吃饭或穿衣了，因为她的胳膊肘已经不能弯曲。她的父母这时已经去世，她的姑妈在费城找了一家帮助严重残疾患者的护理中心，那里就成了卡罗尔的家。
在随后的几十年里，每年卡罗尔都会为宾夕法尼亚大学医学院新入校的学生作报告，帮助他们理解残疾患者的生活。她同时是国际FOP协会（International FOP Association， IFOPA）的活跃分子，这是一个由FOP患者和他们的家人组建的患者组织。
卡普兰博士和卡罗尔相遇的时候，还是一位年轻的整形外科医生。但是与FOP患者面对面的接触深深触动了他的内心，在1988年见到一名FOP儿童患者之后，他决心找出FOP的病因。“当你见到FOP成年患者时，就好比在9/11之后到纽约看到了纪念馆，你知道灾难发生了，但是你需要闭上眼睛去想象，”他说：“但是当你看到FOP儿童患者时，就好比你看到飞机撞进了世贸大厦，那是一种震撼人心的力量。”
1991年，卡普兰博士和他的同事开始寻找导致FOP的原因，然而，这个目标对他们来说好像是一个不可能完成的任务。传统的遗传学方法需要大量的患者和家族谱系来将疾病与基因联系起来，FOP的全球患者不足一千人，而这一疾病的特征让结婚生育变得几乎不可能。
而且，FOP当时并不是疾病研究的热门领域，发现致病原因的研究经费从哪里来呢？
1992年，卡普兰博士接到了以前医学院学生的一个电话。
“弗雷德，”那个年轻的医生说，“有一位父亲和他的三个孩子在我的诊所里，我觉得他们可能患有你感兴趣的那种病。”
“我马上乘下一班飞机去你那里。”卡普兰博士说。
这是第一个具有多代FOP患者的家庭，他证明了这一疾病是遗传的。研究人员随后从4个类似的家庭中获得了宝贵的血液样本，寻找导致这一疾病的基因突变。
在经过十几年的努力之后，研究人员终于将FOP的致病原因从包含200个基因的染色体片段中找了出来。这个基因的名字叫做ACVR1，它编码的蛋白调节骨骼的生成。所有的FOP家族患者的ACVR1基因上都携带基因突变，FOP患者的健康家庭成员在这一基因上没有突变。这项研究发表在2006年的Nature Genetics上。
治愈FOP的希望
发现导致FOP的基因突变激发了FOP疗法的开发。目前，有三家公司的在研疗法已经进入临床开发阶段。其中再生元（Regeneron）公司开发的garetosmab，能够与ACVR1基因编码的蛋白的下游靶点相结合，防止骨骼的异常生长。而Blueprint Medicine公司开发的BLU-782，能够直接靶向ACVR1的突变体，抑制蛋白的异常活性。这两家公司即将开始２期临床试验。Clementia公司的疗法进展最快，该公司已经在今年8月完成了在研疗疗法3期临床试验的患者注册，有望在2020年获得试验结果并且获得FDA批准！
而更为令人激动的是，因为三种疗法作用机制不同，医生们可能可以像治疗HIV一样，将三种疗法组合形成鸡尾酒疗法，从而更有效地抑制患者的骨骼异常增生！
今年２月，在卡罗尔的骨骼标本展览揭幕的仪式上，卡普兰博士说：“卡罗尔的疾病给她带来了第二套骨骼，这两套骨骼是她送给医药行业的礼物，这一最后的馈赠让她永远活在我们心中！”
卡罗尔和其它FOP患者，以及科研人员的不屑努力也让今天的FOP患者拥有了更为光明的未来！
题图来源：pixabay
参考资料：
[1] New Mutter Museum exhibit grants final wish for woman who turned to bone. Retrieved June 21, 2019, from https://www.inquirer.com/health/fop-fibrodysplasia-ossificans-progressiva-mutter-museum-exhibit-philadelphia-20190228.html
[2] Their tissue turns to bone. Their joints freeze in place. And, finally, their hopes for treatment may be realized. Retrieved June 20, 2019, from https://www.statnews.com/2019/03/20/fibrodysplasia-ossificans-progressiva-fop-treatment/
[3] What Is Stone Man Syndrome? A Woman Who Lives With the Condition Explains . Retrieved June 20, 2019, from https://www.health.com/mind-body/fibrodysplasia-ossificans-progressiva
[4] The Weldon FOP Research Fund. Retrieved June 20, 2019, from http://weldonfop.org/
[5] International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association. Retrieved June 21, 2019, from https://www.ifopa.org/
[6] A genetic breakthrough for bodies turning to bone. Retrieved June 21, 2019, from https://www.inquirer.com/health/fibrodysplasia-ossificans-progressiva-kaplan-penn-20060424.html
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