烧脑!基因突变检测的对急淋白血病患者的临床意义

 

在临床上,基因位点突变评估贯彻整个白血病治疗的前后,特别是对于急性淋巴细胞白血病(ALL)基因突变检测,...





烧脑!基因突变检测的对急淋白血病患者的临床意义

在临床上,基因位点突变评估贯彻整个白血病治疗的前后,特别是对于急性淋巴细胞白血病(ALL)基因突变检测,临床意义十分广面。据相关调研统计,约75% 的儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)有重现性染色体和/或基因异常,这种情况下可用染色体显带技术,荧光标记探针的原位杂交技术,分子生物学技术检测出来。

B-ALL常见超二倍体(染色体超过50条/每个细胞)、亚二倍体(染色体小于44条/每个细胞),染色体易位引起融合基因如t(12;21)/ETV6-RUNX1 (TEL-AML1)、t(1;19)/TCF3-PBX1 (E2A-PBX1), t(9;22)/BCR-ABL1、11q23易位形成MLL融合基因等。

T-ALL常见激活性NOTCH1基因突变,超二倍体,染色体易位导致以下转录因子基因异常,如: TLX1(HOX11)、TLX3 (HOX11L2)、LYL1、TAL1、MLL等。

随着基因测序技术的进展,测序技术逐渐进入临床应用。全基因组测序研究发现,绝大多数ALL患者都有基因突变,ALL累及的基因突变在50个以上,大多数ALL的基因突变累及以下基因:PAX5、IZKF1、EBF1、LMO2、CDKN2A/2B、PTEN、RB1、BTLA、CD200、TOX、NR3C1、TBL1XR1、ETV6、ERG等。以下基因突变与ALL的预后及治疗选择相关,因此受到关注。

【IKZF1】

IKZF1基因缺失性突变是高危ALL的特征,约63.0~83.7%的BCR-ABL1阳性B-ALL患者伴IKZF1基因突变,BCR-ABL1阴性但有IKZF1突变的患者和BCR-ABL1阳性的患者具有相似的基因异常特征,包括激酶激活的特征,又称为BCR-ABL1样ALL。

约15%的儿童B-ALL、30%的成人B-ALL和5%的T-ALL患者有IKZF1突变,约20%染色体核型正常的ALL患者有IKZF1基因突变。MLL相关融合基因阳性的ALL患者也常伴IKZF1突变。IKZF1很少发生于髓性白血病,但约86%的慢性粒细胞白血病(CML)患者急淋变时可检测到发生IKZF1突变,是CML患者急变的重要促进因素。约50%的IKZF1突变患者有CRLF2 异常及JAK1/2突变。

【CRLF2易位及JAK家族突变】

CRLF2基因位于Xp22.3/Yp11.3染色体的PAR1区域,编码细胞因子受体样因子(又被称为胸腺基质淋巴刺激素受体),CRLF2与IL7Rα一起形成胸腺基质淋巴刺激素受体。CRLF2易位形成IGH@-CRLF2融合基因或CRLF2突变导致P2RY8-CRLF2过度表达与ALL有关。

CRLF2基因异常与JAK基因激活性突变有关。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。JAK/STAT为细胞因子、趋化因子、生长因子受体的信号传导途径。与MPN的标志性突变JAK2 V617或exon12突变不同,ALL的JAK1/JAK2的突变发生在假激酶或激酶结构域。50%有CRLF易位的患者有激活性的JAK1/2突变,几乎全部有JAK1/2突变的B-ALL同时有CRLF2易位。

约7%的儿童ALL,50%的唐氏综合征相关ALL(DS-ALL)有CRLF2异常。最近美国儿童癌症协作组(COG)研究显示,在非DS-ALL, CRLF2基因异常者预后差。

无论有无同时伴随JAK基因突变,CRLF2异常者表现为JAK-STAT、PI3K/mTOR途径激活,用JAK及mTOR抑制剂可能有效。美国已经开始临床试验,采用JAK抑制剂ruxolitinib治疗儿童恶性肿瘤,包括CRLF2和/或基因突变的ALL。JAK1/JAK2基因突变见于18%-35% 唐氏综合征相关ALL(DS-ALL), 10%的BCR-ABL1阳性ALL,JAK1突变也可见于T-ALL。JAK基因突变的ALL预后差,用JAK抑制剂治疗可能有效。

【CREBBP】

CREBBP编码转录共激活因子乙酰转移酶CREB结合蛋白, 其突变见于约20%的复发ALL,特别易见于复发的超二倍体ALL。突变区域位于组蛋白乙酰转移酶(HAT)结构域,CREBBP介导糖皮质激素的反应。因此CREBBP突变者对激素疗效差可能是ALL复发的原因,用组蛋白去乙酰基酶抑制剂可能有效。

【TP53 (p53)】

在ALL不常见,但预后差。见于12%的复发的ALL。
【PHF6】

2009年首先在早期前体T-ALL(ETP-ALL)中发现PHF6突变,其白血病原始细胞表达cCD3,不表达CD1a及CD8,CD5弱表达或缺失,不表达干细胞及髓系标志。ETP-ALL占T-ALL的10-15%,诱导缓解率、EFS均低。ETP-ALL与非ETP-ALL比较,激活性基因突变(如NRAS、KRAS、JAK1、NF1、PTPN11、JAK3, SH2B3)及IL7R发生率分别为67%、19%。

【IL7R】

基因突变见于7%的B-ALL及T-ALL。IL7R基因突变导致IL7及JAK-STAT信号途径激活。用JAK抑制剂ruxolitinib治疗IL7R突变的ALL可能有效。

【EZH2】

为表观调节基因突变,在ETP-ALL患者发生的频率很高,也可见于滤泡淋巴瘤(FL),但在这两种疾病,EZH2突变的位点不同, 在FL多在Y641突变。提示可用表观基因调节剂治疗。

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激酶活性增加相关的基因易位或突变:ABL1、PDGFRB、 EPOR、JAK2、SH2B3,这类患者用TKI可能有效

NOTCH1、FBXW7、NUMB等基因位点突变,表示:NOTCH1激活性突变见于约40%的T-ALL。FBXW7及NUMB为NOTCH1的调节基因,如果发生功能丢失性突变也可导致NOTCH1激活。

这些结果可以帮助医生了解患者的预后并选择治疗,对提高ALL的整体治愈率起到很重要的作用。但仍有一些患者不能很好地预测并尽早选择恰当的治疗,最终复发。

划重点——ALL复发后如果不能再次获得完全缓解或部分缓解,移植成功率明显比AML差,所以及时判断ALL的预后尤其重要。

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