世界肝炎日: 创新PD-1抑制剂开启中国式“肝癌”治疗新纪元

慢性肝炎是我国乃至全球所面临的重要的公共卫生问题，由其引起的肝硬化乃至肝癌问题十分突出...



今年7月28日是第九个“世界肝炎日”，世界卫生组织提倡：“为消除肝炎投资”， 鼓励人们主动接受肝炎预防、检测和治疗服务[1]。慢性肝炎是我国乃至全球所面临的重要的公共卫生问题，由其引起的肝硬化乃至肝癌问题十分突出。

众所周知，中国的人口占全球1/5，但中国肝癌的发病和死亡人数都超过全球一半，严重威胁我国人民的生命与健康。因此，加快研发脚步，不断优化各种手段进行综合治疗，为广大肝癌患者带来希望，是中国制药企业共同努力的目标。

日前，由恒瑞医药主办的肝癌介入治疗领域高峰论坛在上海盛大召开。此次会议聚集了国内肝癌领域众多知名专家，共同展望肝癌免疫治疗新形势和新方向，并回顾了卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌的相关临床研究与实践最新进展。

让我们回顾当日盛况，听一听“大咖们”是怎么说的吧！

原发性肝癌，高恶难治，一直被称为“癌中之王”，是人类最难攻克的癌症之一。肝癌全球常见，尤其在我国高发，且我国的肝癌与欧美、日本的肝癌，在许多方面很不一样。

我国成人中有8%是乙肝病毒携带者。目前，中国有80%的肝癌的肝癌都是由乙肝转化而来的，原本的基础肝病（肝炎、肝硬化和肝功能异常等），加上恶性肿瘤，相互影响，导致病情复杂，显著加大诊疗的难度。大多数肝癌患者一经发现已是晚期，失去了手术机会；如果只是支持对症治疗的话，在欧美国家晚期肝癌患者的自然生存期是9-12个月，而在中国只有3-4个月。因此对于中晚期肝癌而言，药物治疗就显得尤为重要。”

然而，目前晚期肝癌药物治疗的疗效仍非常有限。过去国内外学者进行了大量的艰苦探索，但进展缓慢，效果并不理想。近十年，针对晚期肝癌的药物并没有在疗效上取得较大突破。

靶向治疗迟迟难以取得突破，研究者转而往其他方向寻找出路。随着相关临床试验的开展，肿瘤免疫治疗因其突出的有效性和安全性，在中晚期肝癌的治疗中受到越来越广泛的关注，卡瑞利珠单抗等PD-1抑制剂为肝癌领域带来有力抗击新武器，开启优化治疗新纪元。

复旦大学附属中山医院樊嘉院士表示，卡瑞利珠单抗在多个癌种的研究结果受到广泛关注和认可，在肝癌领域也取得非常令人鼓舞的结果。近期，卡瑞利珠单抗已向NMPA递交治疗肝细胞癌适应症，已被纳入优先审评名单，是国内第一个申请肝癌适应证的PD-1抑制剂。期待通过其与先有治疗手段的优化联合，为广大患者带来福音。

天津市肿瘤医院郭志教授郭志教授则表示，卡瑞利珠单抗等免疫治疗药物能够与介入治疗以及其他的治疗方案或药物更好地联合应用，达到1+1＞2，甚至1+1+1＞3的目的，从而提高晚期肝癌患者的治疗效果，最大化患者的治疗获益！

北京大学第一医院邹英华教授在致辞中指出，当前肝癌治疗原则仍是以手术切除、介入治疗等为主的多模式综合治疗，相信随着PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的成功上市，会给介入治疗与免疫治疗的联合应用提供很好的探索机会，有望将肝癌领域治疗水平推向新的高度。

恒瑞医药首席医学官邹建军女士回顾了卡瑞利珠单抗的研发历程，并梳理其主要特点和临床研究进展。作为恒瑞自主研发的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，卡瑞利珠单抗有独特的PD-1结合表位，与其他同类产品不同。卡瑞利珠单抗在体内PD-1受体占有率（RO）高，I期临床研究显示，单次给药后第22天PD-1受体占有率超过95%。

究竟肝癌免疫治疗是如何改写现有的治疗格局？在此，我们可以先回顾一下近十年肝癌治疗之路：

• 2008年，中国上市了肝癌的第一个分子靶向药物，客观有效率为2-3%（即：100个人当中仅2-3个人用药后，肿瘤可以明显缩小，同时，中位生存期能延长两个多月。）
• 2010年，含奥沙利铂的系统化疗EACH研究结果公布，客观有效率提高到8.6%，中位生存期延长近3个月。
• 2018年，目前已进行的初步研究数据显示，PD-1抑制剂，即使单药使用，一线治疗，就是从未用过药的初治的肝癌病人，高达20%左右有效，而二线治疗的病人有15%左右有效；患者中位生存期，一线治疗能达到近28.6个月，二线治疗可以达到15.1个月。

对此，复旦大学附属肿瘤医院孟志强教授介绍道，肝癌的免疫治疗是非常鼓舞人心的！卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期肝癌患者的随机多中心Ⅱ期研究是全球样本量最大（220例）、入组人群为HBV感染比例最高（84%）的肝癌免疫治疗Ⅱ期临床研究，结果显示中国创新药卡瑞利珠单抗单药治疗晚期肝癌的疗效与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相当，ORR为13.8%，6个月总生存（OS）率达74.7%。该研究是截至目前全球范围内PD-1/PD-L1抑制剂二线及以上治疗晚期HCC患者样本量最大的Ⅱ期临床研究，也是针对乙肝病毒相关肝癌患者规模最大的临床研究。

据悉，近日恒瑞医药已向国家临床药监局提交了卡瑞利珠单抗的肝细胞癌Ⅱ期临床试验报告，申请扩增肝细胞癌适应证，已获审评中心受理并纳入拟优先审评品种公示名单。

但孟志强教授也指出，13.8％的数字还只是起点。目前有研究显示，相比于卡瑞利珠单抗单药治疗晚期肝癌，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，可能进一步提升针对“中国式”肝癌的治疗成功率。现实中，攻克“癌中之王之路并不容易，解决免疫单药治疗有效率偏低，如何利用免疫联合介入等方案治疗肝癌成为专家学者研究趋势的重中之重。

浙江省肿瘤医院邵国良教授道，已有研究证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌能诱导肿瘤内异常血管正常化，逆转免疫抑制微环境，具有协同增效的作用, 目前已经行的初步临床研究数据显示，ORR达50.0%, mPFS为7.2个月。

中国人民解放军总医院卢实春教授在报告中提出，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期肝癌的前瞻性、单臂、开放标签的I期研究显示，截至数据发表，仍有87.5%的患者持续应答，进一步证实免疫记忆带来长期生存获益的优越性。

此外，多项免疫联合介入治疗中晚期肝癌的研究正在积极开展，免疫联合介入的时机、方式、优势人群、疗效和安全性均在探索中。相信未来，联合治疗将更广泛地运用于肿瘤免疫治疗的各个方面，从而增加晚期肝癌患者生存获益。

复旦大学附属中山医院孙惠川教授在题为“免疫治疗在肝细胞癌术后辅助治疗的探索”的报告中指出，免疫治疗贯穿于肝癌的全程治疗，无论是短期内杀伤肿瘤细胞，还是长期控制肿瘤复发，对于早期手术患者的辅助免疫治疗是有希望的探索方向。

相信未来，随着临床研究的进一步开展以及真实世界应用经验的积累，相关免疫治疗药品将会在肝癌治疗中发挥越来越重要的作用。同时，期待PD-1抑制剂免疫治疗联合化疗、介入治疗、靶向治疗等相关研究能产生更多令人欣喜的结果，为肿瘤患者重燃生命的希望。

参考资料：

[1] https://www.who.int/zh/campaigns/world-hepatitis-day/2019

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