致力解决转化研究的“痛点”...



▎药明康德/报道

癌症转移（cancer metastasis）与不良预后密切相关，也是导致癌症相关死亡的首要原因。据统计，90%癌症患者的死亡是因为转移病灶。然而“没有一个获批药物特异性靶向癌症转移，”美国国立卫生研究院（NIH），国家转化科学促进中心（NCATS）的Juan Jose Marugan博士说：“而且，我们并不是完全了解癌症转移的过程。”

Marugan博士和他的同事致力于改变这个现状。他们和其它合作伙伴一起发现了一种叫做metarrestin的小分子药物，在多种实体瘤模型中表现出抑制肿瘤转移的效果。目前，他们正在将这款在研化合物推向临床试验，治疗的目标是“癌症之王”——胰腺癌。而Marugan博士所在的NCATS更是致力于解决转化研究中的“痛点”，提高将突破性研究转化成给患者造福疗法的效率。

癌症转移——复杂而未被澄清的过程

癌症转移是一个复杂的多步过程。最初，癌细胞变得具有侵袭性，能够突破上皮组织形成的屏障，侵入到血管中（intravasation）。在随着血循环转移到身体其它部位后，他们还需要离开血循环，侵入到远端组织中（extravasation）。癌症转移并不是在所有组织中发生，以往研究表明人体中特定组织的环境更利于转移的癌细胞的生存和定植。这些转移癌细胞适合生存的环境称为转移前生境（pre-metastatic niches）。在转移前生境中存活下来的癌细胞可能会潜伏很长时间，然后在特定因素的刺激下，癌细胞扩增并且成为转移定植（metastatic colonization）。

特异性靶向癌症转移意味着可以靶向这一复杂过程中的多个节点。由于癌细胞发生转移的第一步是变得具有侵袭性，这个过程也成为科学家研究的重心之一。已有研究表明，多种肿瘤细胞内在的变化可以导致它们侵袭性的增强，包括上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）、蛋白酶的生成和迁移能力的增强。

▲癌症转移的多个步骤（图片来源：参考资料[1]）

然而，由于转移癌细胞的基因不稳定性，在大多数癌症类型中，可能不存在一个控制癌症转移的主导信号通路。我们对癌症转移的了解还远谈不上完备。Marugan博士表示，我们知道与上皮间充质转化过程相关的一些机制，和与这一过程相关的基本受体和因子。但是，这些知识尚且不足以为开发靶向癌症转移提供一个“全景图”。

另辟蹊径，使用表型筛选发现新治疗性分子

既然无法针对特定分子靶点进行药物开发，Marugan博士的团队决定使用表型筛选（phenotypic screen）来找出可以影响癌细胞侵袭性的药物。他们发现，高度进化的癌细胞中存在一种叫做核仁周区室（perinucleolar compartment, PNC）的结构。PNC是一个和细胞核仁连在一起的亚核小体。任何早期的癌症细胞都没有PNC，但是处于转移期的癌细胞中，很大一部分都具有PNC，而在转移病灶的癌细胞中，100%的细胞都有PNC。

▲电子显微镜下的PNC（图片来源：参考资料[1]）

于是，Marugan博士的团队进行了一个高通量表型筛选，寻找那些能够拆散PNC但是不会杀死细胞的小分子。他们发现了一种后来名为metarrestin的小分子化合物，它能够非常有效地在实体瘤中拆散PNC，那么它对癌症转移有什么影响呢？

在癌症的小鼠动物模型中，研究人员发现如果动物中的肿瘤还没有出现转移，metarrestin能够防止转移的发生，显著提高动物的生存期。如果转移已经开始，metarrestin能够降低转移瘤的数目，延长动物的寿命。

▲Metarrestin在未出现癌症转移的小鼠模型中抑制转移的发生（图A），在出现癌症转移的小鼠模型中降低转移的数目并延长动物寿命（图B）（图片来源：参考资料[3]）

2018年，Marugan博士的团队在Science Translational Medicine上发表了关于metarrestin的研究。进一步研究发现了metarrestin的靶点，原来它与一种名叫eEF1A2的蛋白相结合，eEF1A2控制RNA聚合酶1（Pol 1）的功能。而Pol 1则对合成核糖体RNA至关重要。所以在癌症细胞中，eEF1A2能够帮助提高核糖体的生物合成，对于细胞的快速增殖、分裂和进化都很重要。Metarrestin通过阻断eEF1A2，在高度进化的癌细胞中阻断了新核糖体的生成。

众志成城，剑指“癌症之王”

Marugan博士表示，目前关于metarrestin的临床前试验已经全部完成，IND申请即将递交给FDA。这款候选药物的出现是多个研究机构协作的结晶。最初使用PNC进行表型筛选的想法来自西北大学（Northwestern University）的Sui Huang教授。堪萨斯大学（Kansas University）的专业化学中心（Specialized Chemistry Center）帮助进行了医药化学研究。国家转化科学促进中心则进行了临床前开发工作，包括GMP扩大生产，毒理研究和配方。他们还将与美国国家癌症研究所（NCI）合作，进行1期和2期临床试验。

美国国立卫生研究院（NIH）已经获得了metarrestin的专利，Marugan博士计划将这款在研疗法推动到2期临床试验阶段，然后与医药公司合作，争取获得FDA的批准。

虽然metarrestin在转移性前列腺癌和乳腺癌的动物模型中都产生了优异的效果，但是Marugan博士说，他们将主要开发metarrestin治疗胰腺癌。胰腺癌因为高死亡率被称为“癌症之王”，90%的患者确诊后无法活过一年。

“前列腺癌和乳腺癌已经有一些治疗方法，而且这两种癌症类型的大多数癌症可以在早期被发现，“Marugan博士说：”然而对胰腺癌来说，几乎没有治疗选择。这是我们决定聚焦于胰腺癌的原因。“

同时，Marugan博士还在探索基于metarrestin的组合疗法和早期诊断胰腺癌的生物标志物，力图在癌症的更早阶段，更有效地治疗“癌症之王“。

致力解决转化研究两大“痛点“

能够发现新药，并且推动它们进入临床试验当然是一件可喜的事，然而对Marugan博士来说，这只是他的研究的附带品。在国家转化科学促进中心（NCATS），他的工作是理解为什么转化研究的失败率居高不下，据统计90%进入人类临床试验的药物都会失败。NCATS的目标不但是验证新的策略，而且更好的理解以前的药物研发策略失败的原因。

在Marugan博士看来，以前失败众多的主要原因是两个。一是用于验证研发策略和候选分子的（动物）模型并不能真正代表人体状况。“我们已经不知道多少次在小鼠模型中治愈阿尔茨海默病了，“他说：“但是到了人体试验中却都未能获得成功。”

另一个例子是生物毒性研究，35%进入人体临床试验的药物在1期临床试验中失败，意味着我们做的所有临床前毒理学试验没有发现35%在研药物的毒性。小鼠模型中的毒性与人类中的毒性还不能划等号。

所以，Marugan博士的团队在开发与人类更为相似的模型，这包括产生人类多能干细胞并且将它们分化成各种体细胞，以及开发类器官（organoids），生物打印和生物芯片技术。

第二个失败的原因与我们选择治疗靶点的方式相关。大多数情况下，我们通过相关性研究来选择靶点。比如，选择一组患者（例如帕金森病患者），然后和没有患病的健康人进行比较。这种相关性研究可以发现LRRK2或者PINK1基因上的突变可能与帕金森病风险有关。然而在现实中，90%的帕金森病患者是特发性患者，意味着我们不知道他们发病的原因。

对于其它疾病来说情况也非常类似，因此Marugan博士团队的策略是从另一个角度来看待疾病的发作。这个角度就是把疾病看作人体动态平衡的丧失。动态平衡指的是细胞应对不同应激因素的能力，这些应激因素可能包括基因变异，环境因子，或者衰老。

基于这一理念，Marugan博士团队开发的治疗手段旨在提高细胞应对多种应激因子的能力，包括氧化应激、内质网应激、蛋白折叠、废物的运送和清除。

“我们开发的选择治疗靶点的新策略希望能够从更全面的角度来看问题，不拘泥于一个特定基因突变，”Marugan博士说：“这样，治疗方法有可能对多种疾病产生作用。比如，如果我们发现了调节神经元清除废物能力的因子，它不但能够治疗帕金森病，还能够治疗亨廷顿舞蹈症，肌萎缩性侧索硬化症（ALS），和阿尔茨海默病！”

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参考资料：

[1] Anderson et al., (2018). A framework for the development of effective anti-metastatic agents. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-018-0134-8

[1] Slusarczyk et al., (2011). Structure and Function of the Perinucleolar Compartment in Cancer Cells. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, DOI: 10.1101/sqb.2010.75.026

[2] Frankowski et al., (2018). Metarrestin, a perinucleolar compartment inhibitor, effectively suppresses metastasis. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aap8307.

[3] The Peculiarity of Cancer Metastasis may be the Key to Controlling the Disease. Retrieved September 22, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/the-peculiarity-of-cancer-metastasis-may-be-the-key-to-controlling-the-disease/

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