炎症作为糖尿病治疗的靶标：充满希望or纯属炒作？
多项研究表明，炎症在肥胖及糖尿病等代谢疾病的发病中发挥了重要作用。...
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正方：炎症有望作为糖尿病治疗的靶标
Marc Y. Donath教授
Marc Y. Donath教授指出，2型糖尿病时高血糖会导致胰岛内巨噬细胞激活，产生多种炎性细胞因子，引发炎症反应（图1）。多项研究表明，慢性炎症在2型糖尿病及其并发症的发病中发挥了重要作用。从这个意义上来说，抗炎治疗有望改善胰岛素分泌及血糖控制，甚至预防长期并发症。图1. 2型糖尿病中巨噬细胞活化
Donath教授专门开展双盲、平行组设计临床试验探讨了IL-1拮抗剂Anakinra对糖尿病患者的影响。研究共计入选70例2型糖尿病患者，将其随机分为IL-1拮抗剂组和安慰剂组。干预13周发现，与安慰剂组相比，IL-1拮抗剂组的糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.46%（P=0.03），C肽分泌增加（P=0.05），胰岛素原/胰岛素比值降低（P=0.005），IL-6及C反应蛋白（CRP）水平显著下降。两组患者的胰岛素抵抗、骨骼肌中胰岛调节基因表达、血清脂肪因子水平及BMI均相当。研究期间未发现症状性低血糖及明显的药物相关严重不良反应。这提示，IL-1拮抗剂可减轻全身炎症，有助于改善β细胞功能及血糖控制，有望成为2型糖尿病管理的新手段。更可喜的是，CANTOS研究发现，对于稳定冠状动脉疾病患者，采用IL-1拮抗剂Canakinumab行抗炎治疗可显著减少主要不良心血管事件的发生（HR=0.85,95%CI：0.76~0.96，P=0.007）。进一步分析发现，Canakinumab行抗炎治疗还可降低心力衰竭住院风险。此外，不论患者的CRP水平如何，均可降低心血管死亡及全因死亡风险。更令人振奋的是，使用Canakinumab 300 mg行抗炎治疗还可降低致死性肺癌风险。对CANTOS研究长达4年的随访发现，Canakinumab行抗炎治疗有助于糖尿病的预防。这些均为以IL-1为靶点防治糖尿病提供了证据支持。对以IL-1为干预靶点治疗2型糖尿病的相关研究进行荟萃分析可见，这种干预策略确实有助于改善血糖控制。此外，有关糖尿病并发症的研究显示，抑制IL-1β有助于延缓糖尿病视网膜病变的进展，减轻视网膜水肿。另有研究发现，对于伴有风湿性关节炎的2型糖尿病患者而言，抗IL-1治疗有助于改善HbA1c。
总的来说，IL-1β参与了胰岛素分泌的生理调节，具有肠促胰素的特性，可促进胰岛素的分泌。阻断IL-1β有助于保护β细胞，减轻组织炎症，进而带来更多临床获益。概述相关研究可见，抗IL-1β治疗有助于降低血糖、减少心血管并发症及心力衰竭，减轻痛风及关节炎，降低肺癌死亡率，且不会增加低血糖风险，并具有应用方便的优势。不过，其也存在严重感染及成本方面的局限性。
展望未来，如何根据疾病的遗传倾向、持续时间及临床表现，选择更适宜、更有效的抗炎治疗仍有待进一步探讨。要想真正将抗炎药物用于糖尿病等代谢疾病的治疗，尚需进行更全面和精心设计的临床研究。
反方：炎症作为糖尿病治疗靶标仍需从现有降糖药物入手
Gil Leibowitz教授
Gil Leibowitz教授指出，炎症与糖尿病等多种疾病的发病密切相关，炎症在肥胖及糖尿病时的组织功能障碍及心血管疾病的发病中发挥了重要作用。营养超负荷及应激可激活相应的信号通路，导致IL-1β等多种炎性细胞因子表达增加，进而导致代谢组织功能障碍。以胰岛为例，胰岛内巨噬细胞所致的炎症反应会影响β细胞的增殖及功能，从而参与糖尿病的发病。CANTOS研究表明，IL-1拮抗剂可显著降低糖尿病患者的主要不良心血管事件风险。但可惜的是，这种治疗策略会增加严重感染的发生风险。DiRECT研究显示，积极减重可减少肝脏及胰腺脂肪，从而促进β细胞的恢复和2型糖尿病的缓解。因此，探寻现有降糖药物中具有抗炎作用的药物加以利用可能是比较好的选择。研究发现，很多降糖药物如GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂均通过减轻营养过剩、作用于代谢组织及先天免疫细胞中的信号通路发挥抗炎效应，减轻组织损伤（图2），从而有助于糖尿病并发症的防治。从这个意义上来说，阐明各种组织中营养诱导的应激及炎症之发生机制将有助于组织依赖性地以炎症为靶标预防肥胖及糖尿病的发病。
图2. SGLT2抑制剂通过减轻营养过剩从而减轻组织损伤
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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