替格瑞洛受体血小板

微课堂丨吕晓希：药理学家“剥茧抽丝”带你揭秘替格瑞洛（下）

P2Y12受体抑制剂经过几代发展，来到了替格瑞洛的时代，开拓了双联抗血小板治疗的新领域。本期“微课堂”上，中国医学科学院北京协和医学院分子免疫药理课题组吕晓希副研究员为你“剥茧抽丝”，从分子到临床，揭秘替格瑞洛的“必杀技”。...

P2Y12受体抑制剂经过几代发展，来到了替格瑞洛的时代，开拓了双联抗血小板治疗（DAPT）的新领域。究竟替格瑞洛有哪些独特的作用机制，在疗效和安全性方面有哪些特点，本期“微课堂”上，中国医学科学院北京协和医学院分子免疫药理课题组吕晓希助理研究员为你“剥茧抽丝”，从分子到临床，揭秘替格瑞洛的“必杀技”。本文阐述替格瑞洛的作用机制。

一. 替格瑞洛的作用机制

1. 替格瑞洛与氯吡格雷的药效学比较

替格瑞洛与氯吡格雷的最大区别在于，替格瑞洛是可逆、非竞争性的P2Y12受体抑制剂，是一种“快速结合、快速解离”的P2Y12受体抑制剂。其与50%的P2Y12受体结合需要约4分钟，解离则需要约14分钟，契合临床对抗血小板药物起效和失效时机的要求，这一点是不可逆性P2Y12受体抑制剂无法实现的。

图1. 替格瑞洛与

P2Y12

受体结合和解离的时间。

与氯吡格雷的药效学参数比较说明：

（1）替格瑞洛的抗栓作用强于氯吡格雷；

（2）替格瑞洛与P2Y12受体的结合是可逆性的，氯吡格雷则是不可逆的；

（3）替格瑞洛起效快于氯吡格雷。需要注意的是，下图是在健康人群中开展的试验，心肌梗死患者服用两种药物的起效时间与下图并不一致。

图2. 替格瑞洛和氯吡格雷的药效动力学比较。

2. 替格瑞洛具有双重作用机制

替格瑞洛通过血小板P2Y12途径、腺苷ENT-1途径起作用，而噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用。

表1. 替格瑞洛的双重作用机制

3. 替格瑞洛活性产物的半衰期长

下表为目前上市的P2Y12受体抑制剂的药理学参数比较。其中，活性产物半衰期是一个重点指标。替格瑞洛的半衰期为6~12小时，每天服用两次就可以有效避免血小板活化；而氯吡格雷的半衰期只有30~60分钟，意味着每天人体内只有2~3小时存在其活性代谢产物。在介入过程中时间窗格外重要。

表2.

P2Y

12

受体抑制剂的药理学参数

4. 替格瑞洛药效不依赖于CYP2C19

对于基因型CYP2C19功能缺失的患者，使用氯吡格雷缺血风险增加；而替格瑞洛是活性药物，不需要肝脏代谢，这部分患者使用替格瑞洛，药效没有差异。

图3. 替格瑞洛药效不依赖于CYP2C19。

5. 镇痛药抑制替格瑞洛起效时间及对策

急性心梗患者使用替格瑞洛，其抗血小板起效时间会向后偏移，原因是这部分患者接受治疗时会使用镇痛药物，包括阿片类受体激动剂、芬太尼等，导致口服药物吸收、起效减慢。

图4. MOJITO研究。

替格瑞洛起效的限速步骤是小肠内吸收，因此STEMI患者嚼服替格瑞洛可以将起效时间前移近1小时。而氯吡格雷起效的限速步骤是肝代谢，因此嚼服不会提前起效时间。对于昏迷的患者，将替格瑞洛药片碾碎通过鼻饲可以快速起效。因此，对于急诊PCI患者，可以通过上述应对措施实现替格瑞洛快速起效。

6. 择期PCI术后患者血小板反应性上升

稳定性冠心病（SCAD）患者，其择期PCI介入操作的复杂程度，包括介入术中旋磨、球囊扩张时间总和、置入支架长度总和等，都会增加术后血小板反应性的上升程度。因此择期PCI患者仍然需要抗血小板治疗。

7. 糖尿病患者P2Y12受体高表达，抗血小板治疗获益更大

糖尿病患者缺血高危，原因在于P2Y12受体高表达于其血小板膜表面，这部分患者使用强化型P2Y12受体抑制剂获益更大。

8. 替格瑞洛是介入治疗患者最佳抗血小板选择

介入操作本身会给患者带来高凝状态，与患者基础病变没有明显关联。高凝状态约在介入治疗后24小时回落，24小时后进行抗栓治疗可以起到预防支架内血栓的作用；而24小时之内进行抗栓治疗，可以规避介入带来的高凝状态。对于STEMI、NSTEMI及SCAD患者，介入带来的高凝状态并没有明显区别，因此P2Y12受体抑制剂的选择尤其重要，从血小板抑制率、竞争性及非竞争性抑制两方面考虑，替格瑞洛均是介入治疗患者的最佳抗血小药物选择。

图5. 介入带来的高凝状态。

9. 柚子汁抑制氯吡格雷作用

柚子汁能抑制肝药酶，从而抑制氯吡格雷代谢活性，需要在服药后2~3小时后食用。

10. 替格瑞洛提供24小时全程抗血小板作用

氯吡格雷需要先经历代谢活化才能起效，很难与介入治疗时机相匹配，而替格瑞洛无需活化，可以快速起效。与普拉格雷及氯吡格雷活性代谢产物缺乏的血浆暴露相比，替格瑞洛作为直接活性化合物具有显著的24小时全身暴露。

图6. 替格瑞洛24小时全程抗血小板。

此外，替格瑞洛对P2Y12受体具有反向激动作用，可以部分替代其他抗血小板药物的药理作用，更适合长期药物管理患者。

二. 小结

·  与氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更加显著的血小板抑制效果。

·  替格瑞洛还可直接抑制血小板ENT1活性，导致局部细胞外腺苷水平增加，进而反馈调节血小板cAMP，从而抑制血小板活性。

·  替格瑞洛反向激动P2Y12受体，产生24小时全程抗血小板作用。

专家简介

吕晓希，博士，中国医学科学院北京协和医学院分子免疫药理课题组助理研究员。从事慢性炎性疾病发病机制及新药研究，承担多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目，承担多个国家级新药研发项目。对动脉粥样硬化性疾病、器官纤维化、组织干细胞再生、慢性炎症等疾病的发病机制有较为深入的研究，发表SCI论文20余篇，申请国家专利10项。

往期回顾

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