一支穿云箭，远程“射中”C-H键

中科院福建物构所的研究成果不仅为远程碳氢活化提供了新策略，而且提出了羧基在碳氢活化中可能存在的新型配位模式。...



在射箭比赛中，运动员定睛凝神，克服各种困难，拉弓放箭，一箭命中靶心。在有机合成研究领域，数以万计的科学家天天埋头钻研，为的就是能准确地对各种化学键进行切断和重组。日前，中国科学院福建物质结构研究所结构化学国家重点实验室李纲研究组，实现了首例羧基导向的远程C(sp2)-H键的选择性活化。

切断C-H键，构建新的化合物

碳氢键（C-H键）作为有机物最基本的结构单元，广泛存在于各种有机化合物中。因此，通过直接切断并官能团化C-H键，在构建新的化合物的同时，提高了反应的原子经济性和步骤经济性，是一条极具吸引力的合成策略。

然而，在我们为C-H键直接官能团化带来的“便捷”而翘首以盼的同时，C-H键活化存在两个很严峻的问题亟需我们去解决：第一，选择性问题：如何在活化过程中对不同的C-H键进行识别和区分；第二，反应活性问题：很多C-H键键能高、活性低，如何利用催化剂提高C-H键的活性，使其能在温和条件下断裂、转化。

这两个难点限制了C-H活化的发展，同时也被称为有机化学中的“圣杯”，众多化学家为此努力、竞争，大家都想取得一把“稳、准、狠”的弓箭，成为化学界的“成吉思汗”，弯弓射雕。

随着过渡金属化学的迅猛发展，过渡金属催化在C-H活化领域的应用研究在近十年来取得了令人瞩目的成绩。碳氢活化反应中除了催化剂至关重要，为了提高选择性和活性，导向基也通常是不可或缺的。金属通过与导向基上的配位原子配位，对相配体原子附近的C-H键进行活化。

挑战：精准选择性活化其中一个C-H键

目前，关于导向基邻近的C-H键（比如通常是3-4个键长的距离）活化方面的研究工作已经非常成熟了，但对配位原子较远的C-H键（如：距离配位原子10个键以上的C-H键）进行活化还是一个较为困难的事情，目前虽然已经有一些报道，不过相比邻近的C-H键活化还是非常稀少。

首先，底物中可能存在离配位原子更近的碳氢键，这种近端的C-H键因为距离金属催化剂比较近通常更容易被活化；其次，目标C-H键处于距离配位原子较远的位置，导致形成一个可能需要的环金属络合物中间体非常困难，这也是熵不利的过程；最后，远端的芳环上或许会存在几个活性类似的C-H键，精准地选择性活化其中一个C-H键是这类反应最大的挑战（图1）。

这就好比射箭选手，当目标钯点很近的时候，大家都能射中。但当钯点位置变远了，各种不确定因素，如风向、风速等影响变大时，只有少数具有高超技术的运动员才能射中。如何高选择性地实现某一个指定远程碳氢键的精准活化，是一个有着重大意义和挑战性的问题。

首例羧基远程选择导向C-H键活化

羧基是碳氢键活化领域非常重要、并得到广泛应用的导向基团。金属与羧基基于k1配位模式的配位促进的碳氢键活化反应已被广泛报道。然而，适用于几何形状诱导远程芳环C-H键活化的k2配位模式依然未被开发（图2）。从图2中“k1-coordination”可以发现，羧基的邻位、间位、对位甚至是更远的——过“linker”连接的苯环，一共有六个不同位置的C-H键，但由于羧基与金属的k1配位模式，使金属只能活化羧基邻位上的C-H键。

为达到羧基远程导向C-H键活化，李纲课题组通过对反应模板的设计和反应条件的优化，特别是找到合适的氨基酸配体，避免添加一些以往羧基导向的碳氢活化反应通常需要的无机盐，使羧基与金属另一种k2配位模式在反应中处于主导，最终实现羧基导向的远程选择性的苯丙酸衍生物等的间位碳氢键的活化反应。这是首例羧基远程选择导向。

通过一些控制反应等初步机理研究，k2配位模式被认为可能是促成观测到独特选择性的直接原因。这类似于摘苹果，我们可以轻而易举地摘到我们手边树枝上的苹果，而高处的苹果也许受到阳光的照射的时间更长，更甜，为了吃到更可口的苹果，我们得想办法把手伸长，甚至跳起来去摘。此方法反应的收率和选择性都比较理想。

苯丙酸类化合物是很多药物的关键骨架，比如治疗肌肉痉挛的药物巴氯芬。该反应不仅具有非常广的底物适用范围，还能使用便宜的芳基碘试剂实现苯丙酸间位碳氢键的芳基化反应；而以往的用其他类型的配位基团促进的直接远程导向的方法，需要用到昂贵的硼芳基化试剂。

相关研究结果发表在《德国应用化学》杂志（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, doi：10.1002/anie.201910691）。

该研究结果不仅为远程碳氢活化提供了新策略，而且提出了羧基在碳氢活化中可能存在的新型配位模式；打破了人们对羧基通常只能促进邻近碳氢活化的认识，为人们深入理解配体的配位模式在改变配合物反应性和新型碳氢活化反应设计方面提供了新思路。

来源：中国科学院福建物质结构研究所

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