K药销售额已居全球第三，默沙东却说开发还处于早期阶段

说说K药研发背后的“秘密”...





11月26日，默沙东的PD-1抑制剂Keytruda（帕博利珠单抗，俗称“K药”）在我国的又一项适应症——联合化疗用于转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗，已完成了上市申请审批，目前进入制证阶段。这已经是K药在我国获批的第四个适应症了。

图表1：K药在我国获批适应症情况

来源：公开资料，中康产业资本研究中心据默沙东公布的2019年第三季度报，K药今年前3季度的销售收入为79.73亿美元，同比增长59%；其中，第三季度单季全球销售额为30.7亿美元，同比增长62%，增势十分迅猛。与O药相比，K药也显示出了绝对的优势，销售额不仅实现弯道超车，反超Opdivo（O药），有一种一往无前的态势。

图表2：2015-2019年Opdivo与Keytruda全球销售情况（亿美元）数据来源：BMS、默沙东财报

而依据各大跨国药企2019年上半年药品销售情况，K药的销售额位居全球第三。与2018年相比，排名上升了一位。随着K药的适应症不断扩展，应用的癌症细分领域越来越多，未来也将占领更多市场份额，销售额会一路上升，而与之相反的，Humria和Revlimid都将在未来1-3年内迎来专利断崖期，仿制药对其产生冲击是不可避免的。因此，预计后续K药会冲向“药王”的宝座。

图表3：2019年上半年全球药品销售额榜单来源：公司财报

目前，K药已在80多个国家获批使用，覆盖了9个瘤种超12个适应症，包括头颈部鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症、胃癌、食道癌、宫颈癌、肝细胞癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌等。

但是，据默沙东今年在其举办的投资者大会中表示，K药的开发还处在早期阶段！因为未来，默沙东仍将继续在全球范围内拓展其PD-1疗法的新市场，以及在更多市场增加新适应症的获批。目前，默沙东有超过1000项正在进行的临床试验，检验K药在不同环境下治疗癌症患者的疗效，其中包括600多种组合疗法，有超过75项注册性临床试验正在进行中，这些研究可能进一步扩展K药的适应症。

图片4：K药的开发还处在早期阶段来源：2019年默沙东公司的投资者大会PPT报告

此外，K药研发的下一个目标是作为新辅助疗法或辅助疗法治疗早期癌症患者，前者旨在切除患者肿瘤之前就进行全身性疗法治疗，而后者则在患者切除肿瘤之后使用，防止癌症的复发。而在目前正在进行的临床试验中，有超过100项是作为新辅助/辅助疗法治疗早期癌症患者。

图片5：作为新辅助/辅助疗法治疗早期癌症患者是Keytruda研发的重要方向之一来源：2019年默沙东公司的投资者大会PPT报告

可以说，K药是当下最成功的癌症免疫制药药物，其未来的发展也值得期待。那K药是如何被研发出来的呢？每一种全新的治疗手段的诞生都是充满波折的，K药的研发历程也是如此，不确定性和质疑存在于开发过程中的每一个角落。

简单的说，Keytruda的发现，其实源自一个偶然。而其研发过程也是一波三折，在该产品的研发过程中，经历了两次被并购落到默沙东手里，而其价值又几乎被默沙东忽略不计，还险些又被转手。不过好在从百时美施贵宝（BMS）传来的一个临床研究消息挽救了它，这才有了后来默沙东的K药。

2003年，荷兰制药公司Organon决定开发PD-1激动剂用于治疗自身免疫疾病，比如关节炎等，而非肿瘤。最初，该项目是在Andrea van Elsas博士的领导下进行的，但是项目组最终没有筛选出良好的PD-1激动剂，却意外的发现了PD-1的抑制剂。但介于当时肿瘤免疫疗法还存在很多争议和不确定性，Organon团队并没有意识到该抗体在抗癌领域的巨大潜力。

面对这个意外的收获，整个团队开启了头脑风暴，努力的想PD-1抑制剂到底可以用来做什么。在考察了多种可能性后团队达成一致，认为该抗体可以用来治疗癌症。2016年，团队开发出了人源化抗体（后来的Pembrolizumab）并开始准备申请IND。关键时刻意外出现了，就在2017年，Organon被Schering Plough公司收购了，该公司并不看好此项目，但好在项目的负责人没有变动。

在Andrea van Elsas博士的积极推动下，2009年，Keytruda第二次申请IND。然而，公司又被收购了，默沙东在收购Schering Plough公司后，也不看好Keytruda，因此将该项目停止并放入了转让名单，而项目负责人Andrea van Elsas博士也离开了公司。

2010年，转机出现。BMS在《新英格兰医学杂志》上发表的一项关于CTLA4抑制剂药物ipilimumab（Yervoy）的最新研究，CTLA4是另一种T细胞抑制剂分子，与PD-1类似。研究中称该药物已成功进入三期临床，暗示着免疫细胞疗法中“检查位点抑制剂”方案的可行性。后来默沙东又得知BMS公司通过收购Medarex获得了一种靶向PD-1分子的抑制剂药物nivolumab，也就是现在的O药。

默沙东从中嗅到了Keytruda研究的一些希望，于是紧急重新启动了Keytruda的IND申请，最终在12月份完成。Keytruda也如期进入一期临床试验。值得一提的是，当时默沙东挑选的试验者是根据已有的结果筛选出的一批对PD-1免疫疗法可能产生反应的黑色素瘤患者，试验者则从7个发展到了包含655名病人的史无前例的癌症方面的最大一期临床。

之所以如此背水一战，主要压力来源于BMS的O药，默沙东想要缩小K药与O药的差距，甚至赶超O药。

也是鉴于以上原因，当默沙东启动Keytruda的第二项适应症肺癌项目时，便决定求助于生物标志物（可用于分割患者人群以确定最可能或最不可能应答的人，或获得一种新药是否有效的早期迹象），而研发团队也最终坚持了PDL1标记的使用。正是如此，Keytruda第一次在疗效上超越Opdivo，并从此奠定了自身的优势，实现超车。

当然，Keytruda的研发故事并非上述讲的那么简单，而且Keytruda的故事也远没有结束，毕竟还有众多的适应症等待探索。

    关注 新康界