专家视角｜NA治疗慢乙肝，达到功能性治愈前能否停药？该不该遵循指南给出的意见？

医脉通肝病科：http://www.medlive.cn/liver/...

导读

慢性乙型肝炎（CHB）患者的治疗目标包括，改善患者生活质量，降低肝病相关，并发症的风险，而这些目标可以通过核苷（酸）类似物（NAs）治疗来实现。nas治疗很大程度上降低了患者，进展为肝细胞癌（HCC）的风险，并具有良好的安全性。

目前学界认为，停止nas治疗的最佳，指征为患者达到功能性治愈（HBsAg消失）。但这也预示着更多，的患者可能无法停止治疗，而长期治疗面临，着包括依从性、副作用和费用等问题。

究竟chb患者能否在达到功能性治愈，之前就停用nas？这是一场世界范围内，的大辩论。近日，来自加拿大多伦多总医院，肝病中心的k. Seng Liem教授等人于Gastroenterology（影响因子：19.233）发文，对已发表的nas停药的临床，数据进行了评估，并阐明了免疫或病毒学，生物标志物是否能够指导停药决定。

作者主要指出，目前针对hbeag阴性患者的，nas停药研究结果互相矛盾，而hbeag阳性患者的nas停药研究，证据质量差。对于亚洲患者，停药的获益可能有限。在未发现更好的、可指导停药的指标之前，达到功能性治愈前停用nas虽可摆脱长期，治疗的一些问题，但应重视的肝炎复发和，肝癌发生风险。总的来说，作者认为，chb患者在hbsag消失之前不，适合停用nas。

文章主要内容如下：

哪些患者可以停止nas，治疗？何时需要重新开始治疗？最佳的巩固治疗时间，是多久？这些问题均缺乏共识。虽然国内外主要的chb指，南都给出了nas停药指征的建议，但这些建议的证据有限，可能低估了肝炎复发，的后果。那么，这些指南是否过早地得出，了患者可以停止nas治疗的结论？针对非肝硬化hbeag，阴性chb患者，各指南给出的停药，时机不同：（1）欧洲肝脏研究学会（EASL）指南给出的推荐意见是，获得至少3年的病毒学抑制后可，考虑停用nas；（2）亚太肝脏研究学会（APASL）指南则推荐在至少，2年的nas治疗后，HBV dna持续≥1年检测，不到可考虑停药；（3）美国肝病研究学会（AASLD）指南则认为患者应接受，无限期抗病毒治疗，直到达到HBsAg消失。

希腊的一项小型前瞻性队列研究首次提供了hbeag，阴性患者的nas停药数据。经过4-5年的阿德福韦酯治疗后，所有33例受试者（HBV基因型为D型）均出现病毒学复发，76%的受试者生化，指标再次升高，45%的受试者停止了治疗。较为积极的是，在那些生化和病毒学指标持续缓解，的受试者中，达39%的患者在5.5年的随访期间内发生，了hbsag消失。

近期的一些随访时间较长，的研究证实，hbeag阴性患者在治疗后，也可能获得持续应答和hbsag消失。来自台湾的一项大型回顾性，队列研究（n=691）显示，在结束治疗后的6年，有13%的患者发生hbsag，消失；但hbsag的中，位下降值为-0.3（IQR：-3.4-3.1）log IU/mL，且在nas停药后的，第155周（全距：2-614），hbsag水平的变化幅度，很大。

和上述台湾研究相比，在另一项小样本量，的随机对照试验（n=42；受试者主要为白人）中，达到hbsag消失的受试者，更多。但值得注意的是，受试者的hbsag水平仅下降，了0.21-0.59 log IU/mL。

在一项系统综述中，1,082例hbeag阳性或，阴性患者停药后，2.0%（CI：0.3%-10.6%）的患者出现，了hbsag消失。

虽然上述研究表明hbeag阴性，慢乙肝患者或可以停药，但其方法学上的局限性阻止了将研究中，停药方案推广到其他人群。具体的局限性包括不同hbv基因型的，疾病自然史存在差异（D型基因型更具优势，但主要研究纳入的多是hbv，基因d型感染者），且研究期间监测频率，非常高（第1年共随访了16次）等。

总的来说，指南所参考的这些研究，数据的稳健性（robustness）存在问题，可能只适用于基因d，型感染者。

因此，加拿大研究小组的随机对照实验并，不能复制上述结果。该研究纳入，了67例受试者（主要为亚洲患者），60%的受试者为，hbeag阴性患者，这些受试者被，随机分为停药组（n=45）或继续NAs治疗组（n=22）。前组在停药70周后，只有33%的hbeag阴性患者有持续的，治疗后应答。有4%的停止治疗患者，发生hbsag消失，而继续治疗的患者中有5%发生HBsAg消失。与台湾研究相比，加拿大研究的nas治疗持续时间和巩固治疗，时间都更长。但与直觉相反，在加拿大研究中，较长的巩固治疗时间并没有降低乙肝复发风险，或增加hbsag的下降水平。目前国外指南给出，的建议是，非肝硬化hbeag阳性患者在出现hbeag，血清学转换后，HBV DNA检测不到并完成1-3年的巩固治疗后，可以停止NAs治疗。但支持这些建议的，研究质量很差，大多数是回顾性研究，并没有纠正选择或测量，偏倚，只有少数为，前瞻性队列研究。而所有研究停止治疗的，最初目的只是为了降低治疗费用。此外，患者是根据医生的判断，而自行停药，并没有采用标准化的指标。NAs停药后，无论是达到功能性治愈还是，发生严重肝炎，都与免疫系统密切相关。免疫标志物有助于，临床决策，同时，停止na治疗后的免疫分析为研究，病毒控制控制机机制和肝脏发病机制提供了方案。目前的研究提示免疫标志物可能有助于指导，na的安全停药。不过，尚缺乏具有实际应用价值和，足够的临床应用准确性的免疫学标记物。所有指南都强调，若没有血清学、病毒学或免疫学检测结果，就无法选择适合停药，的患者。许多研究表明，并没有单一的标记物可以预测，肝炎的复发。HBsAg、抗HBc、HBV RNA、hbcrag和患者年龄都，应得到前瞻性研究的验证。此外，治疗期间肝纤维化的，逆转同样值得关注。

亚洲患者（主要为基因B/C型感染）从停药中获益的可能性，较低。此外，hbeag阳性患者比hbeag，阴性患者更容易复发，需要再次治疗。

在今后的研究中，应规范制定再次治疗的标准，和监测频率。由于几乎所有患者都经历，了病毒学复发，所以这一标准不适用于，再治疗。监测的建议标准为：前6个月每隔1个，月检测一次alt和hbv DNA，然后在前1-2年每3个月检测一次。另外，需要明确的标准来评估哪些患者有，可能发生失代偿。指南给出的停药指征仅排，除了肝硬化患者，这一要求可能过于宽松。此外，还应研究nas的最佳巩固治疗时间和，停药后的hcc风险。目前关于nas停药的证据，缺乏稳健性，chb患者可以在hbsag消失之前停止nas治疗，的建议似乎并不成熟。对于CHB患者来说，NAs治疗非常有效，且副作用很小。如果没有合适的指标来，选择停药患者，那么在达到功能性治愈前，停止nas治疗可能弊大于利。

医脉通编译整理自：Please cite this article as: Liem KS, Gehring AJ, Feld JJ, Janssen HLA, Challenges with stopping longterm nucleos(t)ide analogue therapy in patients with chronic hepatitis B, Gastroenterology (2020).

https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.10.050.

    关注 医脉通肝脏科