早读 聚焦ACE2，寻找新冠肺炎的救治策略

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本文作者：唐子健 河北医科大学附属河北省人民医院，研究生

审校：李树仁 河北省人民医院心内一科 教授



自2019年12月以来，新发现的冠状病毒（2019-nCov）在武汉市引起了肺炎，的爆发，并引起了公众极大的关注。冠状病毒通过血管紧，张素转换酶2（ACE2）侵入靶细胞。深入了解该蛋白的生理，特点及病毒侵入人体后，以该蛋白为中心，引起的一系列病生理，变化机制，可能有助于发现并解释相应，的临床现象，进而及时予以处理，另外ace2是潜在的，治疗靶点。本文将就该蛋白特点、靶器官损害及治疗，方法做一综述。



冠状病毒感染的前提条件，是其进入宿主细胞。在此过程中，刺突糖蛋白（S蛋白）识别宿主细胞受体并诱导病毒膜，和细胞膜融合。XU等[1]通过生物学分析发现武汉新型冠状病毒的s，蛋白与sars冠状病毒（SARS-CoV）的S蛋白结构相似，也可通过s蛋白与，宿主细胞表面的ace2蛋白分子相互作用，从而感染宿主的上皮细胞。因此，ACE2分子是2019-nCoV感染的关键分子，通过结合ace2分子，有可能影响2019-ncov感染人，体细胞的过程。另外，武汉病毒研究所石，正丽团队发文[2]，报道ACE2是2019-ncov感染细胞，必不可少的蛋白。本文将就该蛋白特点、靶器官损害及治疗药物，做一综述。

PART

1

血管紧张素转换酶2(ACE2)

肾素血管紧张素系统（RAS）是人体内重要的神经，内分泌系统，包括经典的血管紧张素转换酶（ACE）-血管紧张素II（AngII）-血管紧张素II1型受体（AT1R）轴，其不是唯一的通路，血管紧张素转换酶（ACE）同族物——血管紧张素转换酶2（ACE2）、血管紧张素1-7[Ang（1-7）及其受体Mas等组成了ACE2-Ang（1-7）-Mas轴。

2000年，研究者从心脏移植受体的外植心脏制备的人心脏左心室cDNA文库和人淋巴瘤cDNA文库中发现ACE2[3]。

与ACE一样，ace2属于锌，金属蛋白酶家族，ace2与ace的序列一致性，达42%，ace2蛋白长度为805个，氨基酸，由位于染色体xp22，上的ace2基因编码。包括4个部分，即N端信号肽、具有催化活性的胞外，结构域、跨膜区和C端胞内结构域。ace2是一种在细胞外表面具有催化结构域，的1型膜蛋白。

ace2水解来自angⅠ的羧基，末端亮氨酸以产生九肽的ang（1-9），后者可被ace和其他肽酶转，化成七肽的ang1-7[4]。

另外，ace2可直接将，angii降解为ang（1-7）。Ang（1-7）通过作用于Mas受体，起到舒张血管、抗增生、抗氧化应激等作用[5]。

由Ang（1-7）参与形成的ACE2-Ang（1-7）-Mas轴能够拮抗ACE-AngⅡ-AT1R轴，二者共同维系机体的平衡。

冠状病毒具体结合在ace2中，的哪个部分，学者利用ace2亚型之间序列相似性分析，了睾丸ace2和果蝇ace2同系物的蛋白晶体,发现ace2的酶催化区域位于胞外蛋白，顶端的深沟内,围绕着这个深沟的嵴呈，负电荷,可能与s蛋白的正电荷区域，有结合能力;靠近负电荷的嵴周围由疏水性残基，形成的几个小片疏水区域也可能与s蛋白有结合作用[6]。

PART

2

靶器官损害

1[b]心脏损伤

ACE2在心脏中高度表达，这也为病毒侵入，心脏提供必要的受体。

• G.Y.Oudit等[7]发现感染SARS-CoV的小鼠，可导致ace2依赖性心肌，感染，其ACE2表达显著下降，证实了ace2在，介导心脏sars-CoV感染中的重要作用。
• 另外在多伦多sars爆发，期间，死于sars的病人的，尸检心脏样本中，有35%(7/20)检测到SARS-CoV病毒RNA。
• 巨噬细胞特异性染色显示，心脏有SARS-cov患者巨噬细胞，浸润明显增加，有心肌损伤的证据。
• 心脏中SARS-cov的存在也与ace2，蛋白表达的显著降低有关。

这将引起AngII增多，angii调节参与，心肌细胞生长，通过影响细胞间通讯、免疫、脂质过氧化和胰岛素抵抗的细胞间和，细胞内信号传导机制，在心血管疾病发病的病理，生理学机制中，发挥着重要作用[8]。

AntoniakS 等[9]通过对wt小鼠28天，的试验观察得出，angii输注到小鼠体内会导致，主动脉血管重塑，并伴有增加的培养基，厚度和增强的纤维化，最终导致心脏肥大，与心脏纤维化和炎症相关的，凝血被激活。

另外，Ang（1-7）将较少，进而对心血管保护作用，将较弱甚至消失。

因此SARS-cov可以介导心肌炎症和心肌ace2系统，下调相关的损伤。这可能是导致sars患者心肌，功能障碍和不良心脏结局的原因。

2019-ncov入侵细胞的机制与，sars大致相同，2019-ncov可能通过以上类似机制，引起心脏损伤。

• Huang等[10]人发布的武汉最早确诊的，41名新型冠状病毒肺炎患者中有5人（12%）诊断为病毒相关的，心脏损伤，主要表现为hs-cTnI水平上升（＞28pg/mL），5人中4人收入ICU，占到icu患者，总数的31%。
• 侯涛发布的对2020年1月1日至2020年1月，22日期间的84名新型冠状病毒肺炎患者的分析中也指出，在治疗过程中出现心肌，酶升高，特别是心肌激酶（CK）及心肌激酶同工酶（CKMB）的升高，提示患者病情严重并，预示患者病情有恶化倾向。

近期发布《新型冠状病毒感染的，肺炎诊疗方案（试行第五版）》中指出：新增部分危重者可见肌钙蛋白增高。虽然目前以心血管症状，为主要表现的人数较少，从目前的数据来看，一旦有心脏受累，多数患者为重症表现。其作用机制及处理，方式有待进一步研究。如何拮抗2019-nCoV对ACE2介导的心肌细胞和微环境的损害是改善心肌损伤的关键。随着2019-nCoV肺炎病例数的增加，出现心脏损伤的患者数目，不可忽视，需要尽早发现并及时处理。心肌的组织病理学及ace2相关，通路的变化可帮助我们认识其机理，评价临床治疗效果。

2[b]肺部损伤

肺部是冠状病毒主要靶器官，多数患者以，呼吸道症状起病。

• Chen等[11]回顾性分析99例2019新型冠状病毒，患者临床资料，在胸部影像学上，75%的患者出现了双肺的，炎症性改变，表现为多叶段的高密度，小斑片影和磨玻璃阴影，17%的患者出现急性呼吸，窘迫症状。患者中76%接受氧疗，17%接受机械通气（其中13%为无创，4%为有创）。在肺组织中ace2不仅是新型，冠状病毒的侵入受体，同样可能参与肺损伤，的发生及发展。
• ZUO等[12]研究结果表明：ace2受体的表达主要集中在肺内一小群ii，型肺泡上皮细胞(AT2)上，这群对病毒易感的at2细胞占所有，at2细胞数量的1.4%，在其他如I型肺泡、支气管上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞ace2，表达甚微。
• Kubal等[13]将SARS-cov的刺突蛋白，注射至小鼠体内，可引起急性急性肺衰竭，并且这个过程可以通过阻断肾素-血管紧张素通路而减弱。另外证实ACE2是严重肺水肿和急性肺衰竭的关键负调控因子。
• Imai等[14]研究证实ace2和2型血管紧，张素ii受体（AT2）保护小鼠免受酸吸入或，败血症引起的严重急性肺损伤。但是，肾素-血管紧张素系统，的其他成分，包括ACE，血管紧张素ii和1a，型血管紧张素ii受体（AT1a），会促进疾病的发病机理，诱发肺水肿并损害肺功能。另外，在ace2基因缺失还会促进，转化生长因子-β/Smad（TGF-β/Smad）信号通路介导的，组织纤维化以及nf-κB介导的炎症反应。
• 冠状病毒s蛋白与ace2的，结合后下调肺内ace2的水平，而ACE1未受影响，AngⅡ水平上升，过度激活AT1受体，肺部肾素血管紧张素，系统失衡，进而导致肺水肿等急性肺，损伤症状[15]。

ace2在急性肺损伤的，发病机制中起着关键作用，推断其在2019-ncov引起肺损伤中，同样关键。

虽然有观点认为ace2，在ali（急性肺损伤）中起保护作用，肺内缺乏ace2可能是导致ali发病，的原因之一，但其机制仍不完全清楚，目前研究集中在，ace2酶活性、底物angii及其，催化产物ang1-7[16]。

2019-ncov已经通过ace2侵入机体并造成，严重肺损伤阶段，探讨炎症风暴时ace2下游的病理生理机制，是解决问题的关键。病因学、病理生理学、以及治疗效果评价需要，大量的组织病理研究。如何保持肺泡与肺泡之间肺泡，间质的完整性，尤其是肺泡间微血管结构的完整性对缓解间质，渗出具有重要意义，中药在其中的作用，值得探讨。相关的有效或者有害的治疗效果评价需要根据相关大，数据的统计结果来证实。

3[b]肠道损伤

2019-nCoV感染的临床表现，发烧和咳嗽是，最常见的症状。此外，它还经常引起，严重的肠道症状，例如腹泻和恶心，甚至比SARS-cov和中东呼吸综合征，冠状病毒（MERS-CoV）更严重。

美国有学者对一患者，进行了报道，在其住院时，除了持续的发烧和，干咳之外，出现了腹泻和腹部不适。值得一提的是，在腹泻的粪便样本中，也检测出了新型冠状病毒（rRT-PCR结果阳性）[17]。

• Zhang等[18]通过分析基因数据发现在，食管复层上皮细胞和回肠、结肠吸收性上皮细胞有病毒，受体ace2的高表达(高表达),表明消化系统是潜在的，感染途径。病毒感染所引起的ace2，的功能及表达异常，使得对肠道有炎性刺激的，angⅡ增加，扩张血管、抑制炎症作用的Ang（1-7）减少。引起肠道炎症。
• Hashimoto等[19]在ace2基因敲除的dss诱导结肠炎，小鼠体内发现,小鼠结肠溃疡损伤严重，结肠组织中ang，Ⅱ浓度明显增加，予以重组可溶性ACE2（rsACE2）后，AngⅡ浓度较前降低。
• Khajah等[20]研究发现，dss诱导的结肠炎小鼠结肠黏膜，中angⅡ、ACE2表达增加，Ang（1-7）表达也明显增加；当腹腔注射给予外源性，ang（1-7）后，AngⅡ表达减少，p38、ERK1/2、akt信号通路的磷酸化，作用均被明显抑制，在组织学水平中表现为结肠黏膜，损伤及溃疡好转。Ang（1-7）也可通过mas，受体直接抑制erk1/2和nfκb等，信号通路活化，减轻肠道的炎性损伤。

因此，2019-ncov感染的肠道症状可能与侵袭表达ace2，的肠上皮细胞有关。肠道是病毒侵入人体可能，的靶器官，是否可以通过消化道途径传播，有待进一步研究。能否给予升高Ang（1-7）的药物治疗或直接，补充ang（1-7）是我们的基础，和临床研究方向。

PART

3

ACE2为潜在的治疗靶点

1[b]阻断病毒侵入

SARS之后有不少针对病毒受体ACE2的药物研发，

• DongP.Han等[21]利用丙氨酸扫描诱变，明确ace2中与，sars-CoV结合的关键部位，结果表明，第22位和第57位残基之间的，带电氨基酸很重要，特别是k26位和d30，位，研究者利用这些氨基酸，人工合成相关肽并评价，其在抗病毒中的作用。两个肽(aa22-44和aa22-57；P4和P5)表现出适度的抗病毒活性，其半抑制浓度（IC50）分别约为50μ，m和6μm。另外人为用甘氨酸连接，ace2中两个不连续段（aa22-44和aa351-357)所合成的一种肽（P6肽），表现出强有力的，抗病毒活性，其IC50约0.1μM。
• Huentelman等[22]基于结构的方法，通过硅分子对接筛选了，14万个小分子，选择其中结合能力，高的分子，进一步测定ace2酶抑制活性及抑制，sars冠状病毒s蛋白介导的细胞融合的能力。

研究发现一种新的，人类ace2抑制剂naae，naae调节ace2活性和，防止sars-s蛋白介导的细胞融合，的能力表明，它是一种潜在的有价值，的先导化合物。ACE2衍生物（P4、P5及P6）或小分子(NAAE)目前已经上市，其在阻断SARS-CoV入侵有效，2019-nCov的受体与其相同，这些药物是否有疗效，有待证实。

有研究[1]证实SARS病毒S-蛋白与ace2互作的5个，关键氨基酸，在2019-ncov中有4个发生了，改变。S-蛋白也是以上，药物研制所需，这两种病毒该蛋白机构，有差异，可能会影响药物疗效，但是，利用相同的研究方法可能尽快研制出，有效的靶向药。

2[b]抑制炎症，减少靶器官损害

目前，不少靶向药物处于临床甚至，动物研究阶段。对症治疗依然是主要手段，及时的抑制其，炎症的发生发展。减轻病毒对靶器官损伤，从而改善预后。

病毒侵染造成的ace2的低表达，会激活肾素-血管紧张素系统（RAS）而加重肺损伤[13]。因此，激活ACE2-Ang（1-7）-mas受体通路，或抑制ace-AngⅡ-AT1R受体通路，可能会给患者带来获益。

在动物模型中，阻断血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ（AT1R）可降低SARS-covspike蛋白介导，的肺损伤。Henry等[23]研究提示acei和他汀，类药物可能对非冠状病毒感染、且无基础疾病的病毒性肺炎患者，有一定的疗效。

目前，acei在新型冠状病毒肺炎患者中的，使用存在争议。其可抑制RAS，可能起到保护肺部、控制症状的作用。在正常生理情况下，ace2与ace处于平衡，状态。使用acei能够抑制，ace，导致ACE2表达增加，进而增加感染风险。

Ferrario等[24]研究表明acei或at1r阻滞剂对ras，的抑制作用会上调ace2mrna的表达和ace2活性，并没有增加ACE2浓度。

另外，ace2的表达分布水平与，病毒攻击是不一致的，如ACE2在心脏、肾中高表达，但在这些器官，严重病变较少见，机制尚不明确，可能病毒感染还需要其他受体，或辅助因子。

近期，在一次针对ards患者，使用重组人ace2（GSK2586881）的II期临床试验中，这种化合物在ards患者，中被广泛使用，并且可降低，angii水平，增加Ang(1-7)和表面活性蛋白D水平[25]。提示外源性补充ACE2，可能是一种有效方法。

3[b]目前研究及运用药物

我国科学家将人的ACE2胞外区连接到人免疫球蛋白IgG1的Fc区构建了一种新型重组蛋白。研究中还使用了一种具有低催化，活性的ace2突变体（mACE2-Ig）。然后表征融合蛋白。融合蛋白对冠状病毒具有，广泛的潜在中和活性。同时，ace2融合蛋白还可以用于诊断，以及疫苗和抑制剂开发的研究性试剂[26]。北京大学基础医学院的王月丹(王月丹)和初明，团队用人工智能药物筛选系统，对市面上4100余种药物进行，了筛选，发现常用药物沐舒坦等可能是靶向，ace2的治疗药物。

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4

总结

ACE2是人体中重要的保护性蛋白，同时也是2019-ncov感染侵入人体的，必要受体。

1. 病毒感染人体后出现ace2，下调，促进炎症反应的，angⅡ降解减少，具有舒张血管、改善内皮功能、抗增殖的Ang（1-7）产生减少，ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与ACE-AngⅡ-AT1R/AT2R轴失衡，进而出现靶器官损伤。

2. ACE2分布广泛，因此2019-nCoV可累及多种器官，出现多种临床表现，以不典型症状起病者，需多加关注。

• 心脏受损，多属高危人群，及早识别并予以相应处理；
• 出现胃肠道症状，可能是消化系统受损，注意粪-口传播的可能。

3. ACE2是潜在治疗靶点，依据其结构，开发靶向药物，及时阻断病毒侵入；使用激活ACE2-Ang（1-7）-mas受体通路，或抑制ace-AngⅡ-AT1R受体通路的药物，可能抑制炎症，减少靶器官损害。

4. ACE2在2019-nCoV感染中的作用，仍需进一步研究。

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