Nature综述评论:新型冠状病毒的治疗选择

 

“老药新用”是近期的重要研发策略...



▎药明康德内容团队编辑(来源:Nature Reviews Drug Discovery

自从新型冠状病毒(2019-nCoV)疫情爆发以来,如何迅速开发防治这一病毒的手段就是业界,和大众关注的热点问题。今日,Nature旗下的Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表了一篇评论,探讨新冠病毒的治疗选择。作者表示,鉴于新冠病毒疗法,需求的紧急性,这篇文章主要盘点了哪些治疗其它病毒的抗病毒疗法可能“老药新用“,被开发为新冠病毒的,治疗方法。下面我们来看一看这,篇文章的精彩内容。
新型冠状病毒的特点

新冠病毒是一种单链RNA正链包膜β冠状病毒。与SARS和MERS类似,它的基因组编码非,结构蛋白、结构蛋白和辅助蛋白。非结构蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease),木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-like protease)、解旋酶(helicase)、和rna依赖性rna,聚合酶(RdRp)。结构蛋白包括刺突糖蛋白(spike glycoprotein)。

刺突糖蛋白是介导病毒入侵细胞不可,缺少的部分,而其它4个非结构蛋白在病毒增殖,中起到关键性作用。因此,这5种蛋白被认为是,开发抗病毒药物的重要靶标。

对新冠病毒基因组序列,的最初分析表明,上述4种新冠病毒酶的,催化位点具有高度保守性,与sars和mers中的酶,具有高水平(高水平)的序列相似性。而且,对蛋白结构的,分析显示新冠病毒、sars和mers病毒酶的,药物结合“口袋“可能具有保守性。因此,一个合理的推测是,已有mers和sars抑制剂”老药新用“,可能用于治疗新冠病毒。
药明康德内容团队制图


适于“老药新用“治疗新冠病毒的潜在候选药物靶向病毒的药物

已经获批和在研的核苷类似物药物可能具有治疗新冠病毒的潜力。它们包括法匹拉韦(favipiravir)、利巴韦林(ribavirin)、瑞德西韦(remdesivir)和galidesivir。核苷类似物通常为腺,嘌呤或鸟嘌呤的衍生物。它们能够被rdrp,使用合成rna链,但是在整合进rna链之后会阻断rna,链的继续合成,让rna链的,合成提前终止。它们可以用于治疗广谱的,rna病毒,其中也包括冠状病毒。

法匹拉韦是一种已经获批上市治疗流感病毒感染的鸟嘌呤类似物。它还能有效抑制埃博拉,病毒、黄热病(yellow fever)病毒、基孔肯雅病毒(chikungunya)、诺如病毒(norovirus)、和肠病毒(enterovirus)。最新的一项研究表明,在体外的细胞系实验中,它对新冠病毒,的ec50达到61.88 µM。

目前,这款抗病毒疗法已经,进入临床试验,与干扰素α或baloxavir marboxil(一种获批抗流感药物)联用,治疗新冠病毒患者。
▲法匹拉韦分子结构式(图片来源:Yikrazuul [Public domain])


利巴韦林是一种获批治疗丙肝病毒(HCV)和呼吸道合胞病毒(RSV)的鸟嘌呤类似物。它曾经被评估治疗,sars和mers患者,然而在高剂量(高剂量,)时可能导致严重贫血。这款药物能否对新冠病毒,具有足够的活性尚未得到确定。
▲利巴韦林分子结构式(图片来源:[Public domain])


瑞德西韦是一款腺嘌呤类似物的药物前体,这一在研药物的结构与获批hiv逆转录酶抑制剂,替诺福韦阿拉芬酰胺(tenofovir alafenamide)类似。瑞德西韦在细胞培养和动物模型中对mers,和sars表现出良好的活性,并且被用于治疗埃博拉,病毒的临床试验。一项近期的细胞,培养研究表明,这一候选药物在细胞系中抑制新冠病毒,的ec50达到0.77 µM。目前,两项3期临床试验已经,启动,检验瑞德西韦治疗,新冠病毒感染患者的疗效,预计在今年4月完成。
▲瑞德西韦分子结构式(图片来源:Meodipt [Public domain])


Galidesivir(BCX4430)是一款最初开发治疗,丙肝病毒的腺嘌呤类似物。它目前在早期临床研究中接受,安全性检测并且评估其治疗黄热病的效果。在临床前研究中它,表现出对多种rna病毒的活性,其中包括SARS和MERS。
▲galidesivir分子,结构式(图片来源:Yikrazuul [Public domain])


有报道指出已经获批的,蛋白酶抑制剂(disulfiram、lopinavir和ritonavir)对sars和mers表现出,活性。Disulfiram在细胞培养检测中能够抑制MERS和SARS的木瓜蛋白酶样蛋白酶,然而目前缺乏临床证据。

在新冠病毒感染患者中检验,hiv蛋白酶抑制剂(例如lopinavir和,ritonavir)的临床试验已经启动。Lopinavir和ritonavir最初被认为可能抑制SARS和MERS的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶,并且在非随机开放标签临床试验,中与sars患者的改善临床后果相关。

然而,hiv蛋白酶抑制剂能否有效,抑制新冠病毒的3-胰凝乳蛋白酶样,蛋白酶仍然没有定论。因为hiv蛋白酶,属于天冬氨酸蛋白酶家族,而新冠病毒蛋白酶,属于半胱氨酸蛋白酶家族。而且,hiv蛋白酶抑制剂针对hiv蛋白酶2聚体催化位点的,特定结构进行了优化,而新冠病毒中没有这,一口袋。

刺突糖蛋白也是一个,吸引人的靶点。Griffithsin是一种从红藻中提取的凝集素,它能够与不同病毒糖蛋白表面,的寡糖相结合,其中包括hiv糖蛋白120和sars病毒,的刺突糖蛋白。griffthsin的胶状剂型和灌肠剂剂型已经在1期临床,试验中用于预防hiv感染,然而作为治疗或预防,新冠病毒的手段,它的效力和递送,系统仍然需要被重新评估。

靶向宿主的药物

聚乙二醇化干扰素α-2a和-2b已经获得批准治疗乙肝病毒和丙肝病毒感染。它们可能可以被用于刺激,新冠病毒感染患者的先天抗病毒反应。临床试验已经启动,检验已经获批治疗丙肝病毒的聚乙二醇化干扰素,与利巴韦林构成的组合疗法,治疗新冠病毒感染患者的疗效,和安全性。然而,目前并不清楚聚乙二醇化干扰素与核苷类似物在治疗新冠,病毒时是否会产生协同效应。由于皮下注射干扰素与多种,副作用相关,这一组合疗法需要对患者进行,密切的监控,根据患者的反应,可能需要降低剂量,或者中止治疗。

已经获批治疗其它人类疾病的小分子药物也有可能调节,新冠病毒与宿主之间的相互作用。例如,已经获批的,免疫调节剂氯喹(chloroquine),在细胞系中显示出,对新冠病毒的抑制能力(EC50为1.13 µM)。它目前在一项开放,标签临床试验中接受检验。获批治疗腹泻的硝唑尼特(nitazoxanide)在细胞系中也表现出抑制新冠,病毒的活性(EC50为2.12 µM)。然而值得一提的是,虽然在过去50年里,研究人员在靶向宿主的小分子药物开发,上做出很多尝试,但是只有一款药物,获得fda批准,它是治疗,hiv的maraviroc。

结语

如何迅速发现治疗新冠病毒的有效手段是研究人员面对的重大挑战。由于已有抗病毒药具有,已知的安全性特征,以及对相关,冠状病毒的活性,将这些药物“老药新用“可能是治疗新冠病毒的,重要近期策略。

除了上述提到的候选,药物以外,多项临床试验已经在,中国展开,评估其它治疗选择的效果,它们包括umifenovir、oseltamivir和ASC09F。而且,超过50种已有MERS和/或sars抑制剂可以被具有病毒防护能力的研究机构用于,筛选治疗新冠病毒的潜在疗法。

在这篇文章中,作者还对60多种潜在新冠病毒,治疗选择的信息进行了收集和整理。点击文末“阅读全文/Read more“,即可访问Nature Reviews Drug Discovery官网,下载潜在治疗选择,的信息列表。

作者表明,新冠病毒的爆发再次强调了开发对抗冠状病毒的,广谱抗病毒疗法的重要性。我们期待全球人民对病毒传播,的防控措施能够控制疫情的进一步蔓延,也希望临床研究能够早日,发现治疗新冠病毒的有效疗法。



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参考资料:
[1] Li and De Clercq, (2020).  Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature Reviews Drug Discovery, doi: 10.1038/d41573-020-00016-0.
[2] Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Supplemental Information. Retrieved February 10, 2020, from https://www.nature.com/magazine-assets/d41573-020-00016-0/17663286

注:本文旨在介绍医药健康,研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

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