利巴韦林：在新冠肺炎中使用注意事项（超全面参考资料）

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申明：

1、针对新型冠状病毒肺炎（NCP）抗病毒治疗目前，没有特效药，部分药物或许有效，部分药物尚处于临床试验或者仅，为体外研究，临床应用需十分谨慎。

2、本文不做任何治疗，药物选择推荐，仅对利巴韦林的抗病毒治疗，进行文献综述，供临床在必要使用时参考。

关键词：利巴韦林，冠状病毒，临床使用

前言

NCP《诊疗方案》（第五版）中第一次在“抗病毒治疗”部分加入利巴韦林，“或可加用利巴韦林（成人首剂4g，次日每8小时一次，每次1.2g，或8mg/kg iv.每8小时一次”），未明确标注大剂量，给药为口服。

考虑到大剂量，利巴韦林的安全性，在最新版本的NCP《诊疗方案》（试行第五版修正版）中对利巴韦林的用法、用量均进行了调整，去除口服，仅保留静脉输注，剂量调整为“或可加用利巴韦林（500mg/次，每日2至3次静脉输注）”。

但是对于该剂量下，利巴韦林对ncp的治疗作用，仍是存在争议。

一、利巴韦林药物介绍

1、剂型及规格

利巴韦林1970年由美国艾欣药厂（ICN Pharmaceuticals）研发，对某些rna病毒与dna病毒有，广谱抗病毒作用，目前国内有注射、口服与外用剂型（表1），国外多数是口服和，吸入剂型，很少有注射剂型（所以治疗方案中超大，剂量为口服剂量）。2、作用机制利巴韦林是核苷类广谱抗病毒药物，分子量244.2，通过抑制磷酸次黄苷，脱氢酶活性，减少dna或rna，病毒的复制。

该药物进入被病毒感染，的细胞内磷酸化，其产物作为病毒，合成酶的竞争抑制剂，干扰病毒早期转录事件，如mRNA的加帽和延伸，并且阻碍核糖，核蛋白的合成，从而阻碍病毒的，复制与传播。

因此，有专家推荐利巴韦林适合感染，早期治疗，最好在48小时之内，呼吸道合胞病毒（RSV)感染在3天内，使用一般有效。

3、PK/PD[1，2，3]

吸收：

利巴韦林口服生物利用度，为64%（不同剂型有差异），高脂饮食可以促进吸收，因此国外多采用口服给药。多次口服给药后，利巴韦林4周后达稳态。

利巴韦林静脉滴注，800mg，5分钟后血浆浓度为（17.8±5.5）mmol，30分钟后血浆浓度为(42.3±10.4)mmol。

分布：

利巴韦林与血浆蛋白，几乎不结合。药物吸收后迅速，进入红细胞内，且蓄积量大。同时迅速分布到身体，各部分。可通过血-脑脊液屏障，长期用药后脑脊液内药物，浓度可达同时期血药浓度的67%。

药物在呼吸道分泌物中的浓度大多，高于血药浓度。本品可透过胎盘，也能进入乳汁。

代谢：

利巴韦林不是cyp450，底物，也不抑制CYP2C9，CYP2C19，cyp2d6及cyp3a4，。

排泄：

主要经肾排泄，尿路排泄61%，粪便排泄21%。药物会在红细胞内，蓄积数周。

PD研究：

研究多集中，在丙型肝炎病毒（HCV)人群中[4]。

在scandinavian， NORD ynamic研究中发现利巴韦林，在第4周浓度大于2mg/L可以使91%的患者获得持续病毒应答（sustained virological response，SVR）。

在前三个月治疗中，确定了利巴韦林浓度与毒性尤其是贫血的相关性。Arase et al发现利巴韦林在第，八周高的谷浓度（>3.5μg/ml）与因不良反应停药率相关[5]。提示利巴韦林的浓度是限制用药的主要原因，这也是推荐利巴韦林tdm的，重要原因。更有建议通过auc，来预测药物疗效，研究表明第一次给药，后auc0-4h至少达1775μg//ml才能获得SVR。但该研究仅限于hcv，患者中口服利巴韦林，对于sars和mers静脉使用的，利巴韦林研究缺如，但是给治疗提供了一个优化，剂量的参考。

4、主要适应症及临床应用

国内说明书明确写道，利巴韦林体外具有抑制，rsv、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种病毒，生长的作用，适用于rsv引起的，病毒性肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒感染等。目前在国内批准用于RSV引起的病毒性肺炎与支气管炎、病毒性上呼吸道感染、流行性感冒防治、皮肤疱疹病毒感染、带状疱疹、单纯疱疹病毒性角膜炎等。

相比于国内(于国内)，繁杂的剂型和大规模应用，国外利巴韦林的剂型较少，适应证狭窄。在美国，利巴韦林只被批准用于，雾化吸入以治疗rsv感染，或者和干扰素一起使用（口服）以治疗丙肝。

我国台湾地区批准用于，治疗住院婴幼儿rsv，及与干扰素-α（IFN-α）合并使用于慢性C型肝炎。此外，临床上利巴韦林也曾被用来治疗，肾综合征出血热、甲型或乙型流感、拉沙热等[6] 。

利巴韦林在sars期间有，过成功的治疗案例，但是其使用剂量和联合用药方案并未得到，医学界的统一共识。

相比于SARS，利巴韦林在mers上的尝试则，受到了挫败。有专家推测利巴韦林治疗mers临床试验，失败的原因可能在于口服用药的剂量不足，但这一观点无法证实。

此次发生疫情的新冠状病毒，与sars-CoV、MERS-CoV均为β属冠状病毒，因目前仍未发现特异性，更好的抗冠状病毒药品，尝试使用利巴韦林治疗并非，没有道理。

二、利巴韦林既往在冠状病毒治疗中的情况

1、冠状病毒分类及特点

冠状病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，是一类具有囊膜、基因组为线性单股正，链的rna病毒，是自然界广泛存在的，一大类病毒。病毒基因组 5′端具有甲基化的帽状结构，3′端具有 poly(A) 尾，基因组全长约 27-32kb，是目前已知 RNA 病毒中基因组最大的病毒。

根据系统发育树，冠状病毒可分为四个属：α、β、γ、δ，其中β属冠状病毒又可分为四个，独立的亚群 A、B、C 和 D 群。

迄今为止，包括在武汉引起病毒性肺炎暴发疫情的新，的冠状病毒ncp在内，共发现7种可，感染人类的冠状病毒（HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1 和MERS-CoV）。HCoV-229E和HCoV-nl63属于α，属冠状病毒，HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-HKU1、MERS-cov和ncp均为，β属冠状病毒，其中，HCoV-OC43和HCoV-HKU1属于 A亚群，SARS-CoV属于B亚群，MERS-CoV属于C亚群。

NCP、SARS-CoV、MERS-cov基因编码序列及结构，差异如下[7]：

2、利巴韦林的体外研究

SARS：

体外veroe6细胞，培养中发现，利巴韦林在浓度，高达500-5000μg/ml时有抑制SARS-CoV复制的作用，但高浓度的利巴韦林(200-1000μg/ml)对veroe6细胞，有细胞毒性[8]。德国对临床分离的冠状，病毒感染的人体细胞株开展体外试验[9]，发现利巴韦林对，caco2、CL14、hpek细胞株的感染，sars-cov的ec50，分别为5.2-8.2μg/mL，EC90分别为23.3-25.7μg/mL，与干扰素(IFN-a和IFN-β1a)具有协同作用。

MERS：

干扰素α2b和利巴韦林，对分离株hcov-EMC/2012在vero，细胞和llc-MK2细胞的体外研究中，高剂量时敏感（利巴韦林IC90为92.15μg/ml，IC99为220.4μg/ml），但两药联合使用时，低剂量（干扰素α2b62IU/ml、利巴韦林12μg/ml）可达同等效果[10]。

3、利巴韦林的临床研究

SARS：

我国大陆地区、香港、加拿大等地都有应用高剂量，(高剂量)利巴韦林联合其他抗生素，加用或不加用激素，治疗的经验。在加拿大，7例sars患者口服奥司，他韦、广谱抗生素和高剂量(高剂量)，利巴韦林静脉给药，5例在5天内获得好转，1例死亡，1例在机械通气，支持下有改善。香港地区甚至推荐将利巴韦林和，激素的联合治疗作为sars的标准疗法，治疗方案是静脉滴注，400mg/8h，至少联用3天，病情稳定后改为口服，1200mg/12h，疗程为10-14天。此外，也有香港学者使用洛匹，那韦/利托那韦联合利巴韦林治疗sars病患，疗效较好的报道。

但也有不少负面报道。

对1500余例应用利巴韦林治疗sars的14项，回顾性分析资料显示，利巴韦林用于治疗，sars-CoV时，气管插管率和死亡率，均无明显降低，且具有明显的毒性，如溶血性贫血等[11]。加拿大两项研究，一项纳入10名，sars患者[12]，接受利巴韦林治疗的，死亡率（1/7）较未接受利巴韦林，治疗组死亡率（2/3）更低，

另一项较大的回顾性研究，纳入144患者[13]，126（88%）名患者接受了静脉，应用高剂量(高剂量)(4000mg)利巴韦林，结果显示未使用利巴韦林的患者，临床结局更好，但无统计学差异，而使用利巴韦林的，患者中有76%的患者出现溶血性出血，49%的患者血红蛋白水平，降低至29d/L，有18%的患者因此，中断利巴韦林治疗。

Zhao[14]进行的对照研究发现，低剂量利巴韦林400-600mg/d静脉给药组较其他组未显示，出明显优势。

MERS：

用药时间和剂量对治疗结果可能，有一定的影响。

一项回顾性队列研究纳入，重症mers-CoV感染患者[15]，诊断后中位时间，3日后开始利巴韦林口服+ifnα2a皮下注射，治疗的20例患者，与仅接受支持治疗，的24例患者相比，治疗组的14天，生存率明显改善（70%vs29%），但28天生存率无统计学，差异。发表于clinicalinfectiousdisease的针对349名，mers患者的回顾性对照分析中[16]，利巴韦林联合干扰素疗法，并没有改善90天死亡率（调整风险比1.03，95%置信区间0.73-1.44，P=0.87）或更快速的MERS-CoVRNA清除率。考虑失败的原因可能，在于口服用药的剂量不足。

三、利巴韦林的临床使用

1、国内用法用量[17]：

口服：治疗慢性丙型肝炎，成人，每日600mg。儿童，一日按体重10mg/kg，分4次服。疗程7-14天。6岁以下儿童口服剂量，未定。

静脉滴注：静脉滴注配置终浓度通常，为1mg/ml，最大不超过5mg/ml。

①成人，一日500-1000mg，疗程3-7日。②儿童，一日10-15mg/kg，分2次给药，每次静脉滴注，20分钟以上。疗程3-7日。治疗拉沙热、流行性出血热等严重病例，时，成人首剂，静脉滴注2000mg，继以每8小时500-1000mg，共10日。

气雾吸入：疗效并不明确。此法必须严格按照说明书中，所述气雾发生器和给药方式进行。①儿童，给药浓度为20mg/ml，一日吸药12-18小时，疗程3-7日。对于呼吸道合胞病毒性肺炎，和其他病毒感染，也可持续吸药3-6日；或一日3次，一次4小时，疗程3日。②成人，一日吸入1000mg。

2、美国用法用量（美国目前无静脉制剂，以下用法均为成人PO）[18]：

①治疗慢性丙型肝炎：＜75kg：每日1000mg，分2次服用；≥75kg：每日1200mg，分2次服用（可以600mg低，剂量开始，增加至可耐受量）

②免疫功能不全，患者rsv感染：最佳剂量不明确。推荐每次600-800mg，一日3次或首剂10mg/kg，之后20mg/kg，分3次服用。

③流行性出血热：＞75kg，首剂2000mg，之后每日1200mg，分2次服用；≤75kg，首剂2000mg，之后每日1000mg，分2次服用或35mg/kg（最大2.5g）首剂，之后每次15mg/kg（最大1g），每6小时1次，治疗4日，之后再每次15mg/kg（最大1g），每8小时1次，治疗6日。

④RSV患者雾化吸入：可和激素、IVIg合用，可能需要先使用沙丁胺醇。机械通气患者：6000mg持续给药，给药时间6-12h；非机械通气患者：每次2000mg（维持2-4h），每日3次或每次，6000mg，每6-8小时一次（通过专门小型雾化器雾化，给药）。

3、利巴韦林肌内注射

国内大部分注射用利巴韦林说明书推荐利巴韦林稀释后缓慢静脉滴注，稀释终浓度推荐为1mg/ml，该浓度下缓慢静脉给药，一是达不到，有效的抗病毒浓度，二是静脉给药后，利巴韦林迅速分布进入红细胞中储存，不仅影响药物浓度，还可能导致贫血等严重，不良反应，再者，大剂量静脉给药需要，的液体体积，对于绝大多数患者是不，现实的，尤其是限水的患者。中国药典（2015版）收载了利巴韦林输液浓度，有1mg/ml，2mg/ml和5mg/ml[17]。这提示我们若患者存在，限水的情况，注射用利巴韦林可能可以以，更高的浓度超说明书用药。因此国外有专家推荐利巴韦林口服给，药或者肌注给药优于缓慢静脉给药，或者选择其他途径给药。利巴韦林肌内注射的，证据相对较少。美国和英国没有，利巴韦林注射剂型。遗憾的是，没有在治疗SARS、丙肝等相关文献和指南中，找到注射用利巴韦林肌内注射的相关推荐。

国内有文献报道了，利巴韦林肌内注射的用法，安全性良好[19]。国内少部分厂家说明书（如注射用利巴韦林（柯萨））也推荐利巴韦林可，静脉或肌内注射。mcdex推荐利巴韦林注射液，可肌内注射，一次5-7.5mg/kg，一日2次，缓慢注射。同时推荐肌注时药物，粉针剂以灭菌注射用水、0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释为，终浓度8mg/ml的溶液。

4、用于SARS治疗[13，20，21，22，23，]：

2003年香港、加拿大、台湾地区等地采用利巴韦林作为对抗sars，的治疗药物。其中，加拿大及香港的，用法较类似：静脉给药400mg，每8小时一次，三天；之后以口服方式，每次1200mg每天，二次，维持14天。台大医院所订定的sars，治疗原则建议口服或静脉注射，负荷与维持剂量见表3。此外，台大医院还针对“可能会替sars病患进行高危险处置，的健康照护者”提出接触后预防性治疗，建议：按体重给予10天，的预防用药，>75kg，每天二次，一次600mg；不足75kg者，每天二次，早晚分别给予400mg及，600mg。台大医院建议的口服剂量约，为加拿大建议口服剂量的一半。5、mers治疗中利巴韦林剂量，推荐[24]：

有回顾性研究对，mers治疗推荐干扰素+利巴韦林+洛匹那韦/利托那韦联合治疗，不推荐利巴韦林单用，在不能获得利巴韦林时，推荐干扰素联用洛匹那韦/利托那韦，利巴韦林剂量可以参考sars，治疗，但是剂量应按照肾功能，进行调整。

四、利巴韦林的剂量调整[1，2，3，25]：

利巴韦林群体药代，动力学研究发现，影响利巴韦林pk的因，素有体重、性别、年龄及肌酐清除率，bruchfeld建议利巴韦林的剂量调整需要考虑，体重和肌酐清除率，同时还要考虑严重不良，反应对剂量调整的影响。最好可以采用tdm，作为优化利巴韦林剂量、防止严重不良反应，的的方式。

1、体重：

利巴韦林须依体重高低来，调整剂量，欧洲建议[26]每天剂量约为800-1200mg，美国及台湾建议[6，27]每天剂量约为1000-1200mg，见表5：

2、肾功能：

利巴韦林须依肾功能，来调整剂量。现有资料显示血液透析对，利巴韦林清除影响很小（主要因为Vd过大），每日给药400mg后，仅有2.6%的药物在4小时，血液透析后被清除。kdigo2018推荐丙肝患者crcl，10%，中性粒细胞减少（8-40%）

在临床试验中，不管口服或静脉给药，约10%患者血红蛋，白下降至100g/L以下，若利巴韦林日剂量超过，1000mg，发生溶血性贫血机率更高(与剂量相关)。此副作用多发生于，开始治疗前2周，一般停药后约4-8周才能恢复，故建议于使用前、治疗期间第1-2周及第4周需检查，血红蛋白含量或红细胞压积。此外，若患者合并有心血管疾病，此副作用会使原有疾病，恶化，故治疗前应先，评估心脏功能，治疗期间作好临床监测，必要时中止治疗。

利巴韦林导致严重贫血的高风险，因素包括：高龄，女性，基线低血红蛋白，低体重，肾功能损害，预处理血小板。此外，第2周血红蛋白下降>15g/l可预测后期疗程，中血红蛋白将大幅度下降，即第4周下降>25g/L。

2、致畸胎：

利巴韦林在妊娠用药，的分类为x，即妊娠期禁止使用。加上利巴韦林半衰期长(约为12天左右)，会累积在细胞内，因此，在治疗期间和停药，后的六个月内，建议男女性患者均应实行，有效避孕。

七、临床使用的注意事项[1，2，3，6，22，26，27]：

如果口服利巴韦林，则复方氢氧化铝、苷羟铝、硅酸铝、磷酸铝、铝美加、铝酸铋、铝碳酸镁、氢氧化镁、三硅酸镁等会影响利巴韦林，的吸收，使其AUC下降14%。

使用利巴韦林期间，需定期做以下检测：

1、血常规检查

2、生化检查：肾、肝功能血糖、电解质(特别包括血钙、血磷与血镁值)。

3、妊娠检测：每月监测一次，直到停药后6个月。

4、心电图。

5、甲状腺功能尤其是TSH。

八、常规不建议使用利巴韦林，的人群[1，2，3，6，22，26，27]：

1、合并严重的心血管疾病，包括六个月内曾发生不稳定，或未受控制的心血管疾病。

2、怀孕、计划怀孕者。

3、异常血色素疾病，如地中海贫血、镰状细胞贫血。

4、肌酸酐清除率小于，50ml/min或血清肌酸酐高于，176.8umol/L者。

5、透析患者。

6、自身免疫性肝病患者。

7、胰腺炎患者。

结语

近来由于nCoV疫情，作为目前临床可以获取得到而且价格，便宜的老药-利巴韦林，再次登上舞台，但实际临床医生对，利巴韦林了解尚不足，期许本篇文章能帮助医护人员更，了解利巴韦林临床使用方式及可能发生的不良反应，提醒医师在必须使用时需要严格监测，相关实验数据变化，愿能更正确，使用利巴韦林进行治疗。

参考资料：

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