早读 专家观点—针对ACE2开发新药，能否降低新冠状病毒感染？
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新型冠状病毒感染人体需要与宿主细胞，表达的受体结合，虽然病毒入侵人体可能，有多种不同方式，但通过呼吸道入侵肺部并引发，重症肺炎仍是其致病最主要模式。肺泡内又有i型ii型两类肺泡上皮细胞，及伴行的血管内皮细胞，还有包括巨噬细胞在内的，各种免疫细胞等。任何一类细胞理论上均，可能成为冠状病毒感染的靶细胞。
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ACE2和它的心血管功能
血管紧张素转化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）在2000年作为第一个被报道的，ace同源物开始为世人所知。ACE2与ACE均属于肾素-血管紧张素系统(RAS)，但ace2中还具有，一个特异的collectrin结构域。ACE2是一种金属蛋白酶，全长805个 氨基酸，包括17个氨基酸组成的n，端信号肽序列和一个c 端膜锚定区。
ACE2和ACE的作用不一样，并不是激活RAS，反而是这个系统刹车。当angi由ace转化成，强效血管收缩剂angii时，ACE2可裂解Ang I，产生推测为无活性，的血管紧张素1-9肽，然后可以通过ace或其他肽酶转化为，血管扩张肽ang1-7。另一方面，ACE2可将AngⅡ水解成Ang（1-7），水解angii的效率大于其水解angi，的效率的400倍，说明ace2主要通过水解ang，Ⅱ这一途径生成ang（1-7）。Ang（1-7）通过作用于Mas受体，起到舒张血管、抗增生、抗氧化应激的心血管保护，作用。在生物体内，ACE/AngⅡ/AT1R轴和ACE2/Ang（1-7）/MAS轴相互制衡，既弥补不足，又防止矫枉过正。
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冠状病毒的细胞表面受体，是ace2
ace2不仅在心血管系统中发挥了，重要的功能，而且作为冠状病毒入胞的受体在肺部疾病中，发挥了一定作用。2003年，ace2已被鉴定为重症，急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome）冠状病毒(SARS-CoV ）的重要功能性受体。此外，ACE2还是人CoV-NL63冠状病毒的受体。ace2通常定位于，上皮细胞的腔面，这与ACE相反，ace似乎均匀分布在极化细胞的顶膜和，基底外侧膜之间。而当sars冠状病毒通过表达ace2的细胞腔，面进行感染时，其感染效力提高10倍。
武汉新型冠状病毒虽然换掉了，4个关键蛋白，但是与人ace2的，亲和力还是很强。2020年1月21日，上海巴斯德研究所研究人员通过，对2019-nCoV S-蛋白结构的模型分析，率先推测2019-nCoV与SARS-nCoV一样，通过S-蛋白与人细胞表面ace2，受体的介导作用进行入侵，来感染人的，呼吸道上皮细胞。经研究证实，在角膜和结膜组织中存在 ACE2的表达，但表达量较心、肺组织细胞要少。理论上这些部位都是冠状病毒的，潜在感染靶点。据以前报道，ACE2作为完整分子和/或其跨膜区在感染时，与非典病毒外壳一起被内化，此内吞作用，对病毒感染至关重要。
1月26日，上海同济大学医学院的左为团队在，biorxiv平台发表文章，分析发现83%的表达ace2的细胞，是ii型肺泡上皮细胞（AT2），大约占所有AT2细胞的1.4%左右。ace2受体的表达主要集中在肺内一小群ii，型肺泡上皮细胞(AT2)上。更为重要的是在那些表达，ace2的ii型肺泡上皮细胞里面，有几十个基因的表达，表达水平显著升高，它们涉及到病毒的复制、装配和生命周期的调节等。另一个发现是唯一一例，亚裔（男性）标本的ace2阳性细胞的，比例为2.5%，远高于非洲裔和白种人（仅为0.47%），提示亚裔是新型，冠状病毒的易感人群，但由于样本量较小仅，为8例，有待更大规模的人群，数据来进一步验证。
左为教授在接受《新民晚报》采访时表示，这项研究仍有很多不足，仍需更多数据和实验，进行验证，“目前虽然各种证据均指向ace2是，新型冠状病毒的受体，但还有待动物实验的，进一步证实，特别是通过ace2敲除实验来，证实其对于病毒感染是必需的。”
武汉新型冠状病毒虽然换掉了，4个关键蛋白，但是与人ace2的，亲和力还是很强。2020年1月21日，上海巴斯德研究所研究人员通过，对2019-nCoV S-蛋白结构的模型分析，率先推测2019-nCoV与SARS-nCoV一样，通过S-蛋白与人细胞表面ace2，受体的介导作用进行入侵，来感染人的，呼吸道上皮细胞。经研究证实，在角膜和结膜组织中存在 ACE2的表达，但表达量较心、肺组织细胞要少。理论上这些部位都是冠状病毒的，潜在感染靶点。据以前报道，ACE2作为完整分子和/或其跨膜区在感染时，与非典病毒外壳一起被内化，此内吞作用，对病毒感染至关重要。
1月26日，上海同济大学医学院的左为团队在，biorxiv平台发表文章，分析发现83%的表达ace2的细胞，是ii型肺泡上皮细胞（AT2），大约占所有AT2细胞的1.4%左右。ace2受体的表达主要集中在肺内一小群ii，型肺泡上皮细胞(AT2)上。更为重要的是在那些表达，ace2的ii型肺泡上皮细胞里面，有几十个基因的表达，表达水平显著升高，它们涉及到病毒的复制、装配和生命周期的调节等。另一个发现是唯一一例，亚裔（男性）标本的ace2阳性细胞的，比例为2.5%，远高于非洲裔和白种人（仅为0.47%），提示亚裔是新型，冠状病毒的易感人群，但由于样本量较小仅，为8例，有待更大规模的人群，数据来进一步验证。
左为教授在接受《新民晚报》采访时表示，这项研究仍有很多不足，仍需更多数据和实验，进行验证，“目前虽然各种证据均指向ace2是，新型冠状病毒的受体，但还有待动物实验的，进一步证实，特别是通过ace2敲除实验来，证实其对于病毒感染是必需的。”
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新型冠状病毒感染，了高血压患者，
后果更严重吗？
国内最初死于新型冠状病毒感染的，40例资料中，有23例（57.5%）提及了既往病史，其中60.9%合并有高血压。这与17年前 SARS类似，北京市疾病控制中心对 SARS 死亡病例进行分析发现，70.9%的患者合并多种基础疾病，其中高血压也是常见合并症，之一。
以往研究表明，当SARS-CoV病毒进入人体后，它首先与ACE2结合，导致蛋白质降解，ACE2的数量减少，机体从而遭到破坏，肺部受到损伤，引起肺功能衰竭。相关研究表明，在高血压患者中也发现ace2的，表达量降低，因此ace2降血压，的能力下降。高血压患者本身就有ace2，表达量降低，如果受到新型冠状病毒感染就可能会引发更为，严重的肺衰竭。
以往研究表明，当SARS-CoV病毒进入人体后，它首先与ACE2结合，导致蛋白质降解，ACE2的数量减少，机体从而遭到破坏，肺部受到损伤，引起肺功能衰竭。相关研究表明，在高血压患者中也发现ace2的，表达量降低，因此ace2降血压，的能力下降。高血压患者本身就有ace2，表达量降低，如果受到新型冠状病毒感染就可能会引发更为，严重的肺衰竭。
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ace抑制剂对新冠病毒感染是否，有用呢？
为了评估ace抑制剂和他汀类药物对病毒性，肺炎插管率和死亡率的影响。德克萨斯州研究人员在2018年发表的一篇论文中顾性，分析了539例病毒性肺炎患者。结果发现入院前给予acei和他汀，类药物不能降低病毒性肺炎患者的死亡率和插管率，但院内持续给予又，能降低死亡率和插管率。病毒性肺炎患者的致病病毒，包括鼻病毒、甲型流感病毒、肺病毒、呼吸道合胞病毒、乙型流感病毒、腺病毒和副流感病毒，并不是冠状病毒。因此，更准确的说，acei和他汀类药物可能对，非冠状病毒引起的病毒性肺炎有一定的临床疗效。
sars冠状病毒感染后，小鼠ace2表达下调，而ace的表达，没有明显改变，提示sars冠状病毒可能通过下调ace2导致，肺功能损伤。虽然ace抑制剂或at1受体阻滞剂对ras的抑制作用，会上调ace2mrna的表达，但各种ACE抑制剂，如卡托普利和赖诺普利，并不影响ace2的活性。
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ACE2与新药开发
ace2对ace的反调节轴促使研究，人员考虑ace2对动物模型心血管疾病的可能影响。通过基因治疗或重组蛋白进行ace2治疗，确实改善了高血压、动脉粥样硬化和肾脏疾病。基于电子构象的药物筛选，确定了两种ace2激活剂化合物(xanthenone和resorcinolnaphthalein，)，均可中度增强ACE2活性。然而，尚不清楚这些化合物，的特异性。
在SARS spike蛋白结合的，ace2的结构中，ace2的催化活性，位点没有被sars Spike蛋白阻断。因此，ACE2作为SARS 受体发挥作用，与其肽酶活性无关。此次新冠状病毒的感染途径，与之类似，也是病毒spike蛋白借，由ace2进入细胞。
ace2的表达分布水平与，病毒攻击是不一致的，如心脏高表达(高表达)ace2却，没有分离到sars-CoV，提示病毒感染可能还需要其他受体，或辅助因子。不仅如此，在胃肠道及肾脏组织，中ace2 的表达水平较高，但在这些器官，并未见明显病变，机制尚不清楚。此外，ACE2 基因的多态性与SARS 病变严重程度无关。
在SARS spike蛋白结合的，ace2的结构中，ace2的催化活性，位点没有被sars Spike蛋白阻断。因此，ACE2作为SARS 受体发挥作用，与其肽酶活性无关。此次新冠状病毒的感染途径，与之类似，也是病毒spike蛋白借，由ace2进入细胞。
ace2的表达分布水平与，病毒攻击是不一致的，如心脏高表达(高表达)ace2却，没有分离到sars-CoV，提示病毒感染可能还需要其他受体，或辅助因子。不仅如此，在胃肠道及肾脏组织，中ace2 的表达水平较高，但在这些器官，并未见明显病变，机制尚不清楚。此外，ACE2 基因的多态性与SARS 病变严重程度无关。
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重组ACE2
ACE2既是SARS-cov感染的一种必需，受体，但也是抵抗SARS-cov致死性肺衰竭，的一种保护性分子。ACE2介导的Ang ii降解对于肺保护免受非典型肺炎发病机制，的影响仍然很重要。换句话说，sars选择了具有作为肺保护作用，的ace2作为受体，让针对ace2的靶向，治疗进退两难。
在急性肺损伤，的动物模型中，血管紧张素转化酶、Ang ii和at1受体作为，肺损伤促进因子发挥作用，而ACE2则对Ang II水平的负调节，并对肺损伤有保护作用。利用重组的ace2可有效治疗小鼠，急性肺功能衰竭，并可通过调节ace2通路，消除sars蛋白引起的肺损伤效应。在其他肺损伤模型中，如博莱霉素诱导的肺纤维化和monocrotaline，诱导的肺动脉高压，ace2最近已被证明，可防止慢性肺损伤、纤维化和肺血管收缩。这些结果表明，ace2可作为慢性肺疾病和急性肺损伤，的全新治疗手段，重组ace2蛋白或at1受体阻滞剂对，肺部疾病的疗效应在临床上进一步检验。
sars病毒的s1亚基包含一个与ace2蛋白有着，高亲和性的受体结合区域（RBD），负责识别细胞的受体。现有的研究表明新型冠状病毒亦含有，该受体结合区域，用于与ace2蛋白的，结合及后续的细胞膜融合。德克萨斯州 A&M 药物研发中心的研究，人员认为，在已构建大环多肽文库，的基础上，筛选新型冠状病毒rbd区域和ace2，的同源多肽及其鸡尾酒疗法用于抑制rbd-ace2相互作用以防止感染，可能是一快速治疗方案。
在急性肺损伤，的动物模型中，血管紧张素转化酶、Ang ii和at1受体作为，肺损伤促进因子发挥作用，而ACE2则对Ang II水平的负调节，并对肺损伤有保护作用。利用重组的ace2可有效治疗小鼠，急性肺功能衰竭，并可通过调节ace2通路，消除sars蛋白引起的肺损伤效应。在其他肺损伤模型中，如博莱霉素诱导的肺纤维化和monocrotaline，诱导的肺动脉高压，ace2最近已被证明，可防止慢性肺损伤、纤维化和肺血管收缩。这些结果表明，ace2可作为慢性肺疾病和急性肺损伤，的全新治疗手段，重组ace2蛋白或at1受体阻滞剂对，肺部疾病的疗效应在临床上进一步检验。
sars病毒的s1亚基包含一个与ace2蛋白有着，高亲和性的受体结合区域（RBD），负责识别细胞的受体。现有的研究表明新型冠状病毒亦含有，该受体结合区域，用于与ace2蛋白的，结合及后续的细胞膜融合。德克萨斯州 A&M 药物研发中心的研究，人员认为，在已构建大环多肽文库，的基础上，筛选新型冠状病毒rbd区域和ace2，的同源多肽及其鸡尾酒疗法用于抑制rbd-ace2相互作用以防止感染，可能是一快速治疗方案。
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ACE2 的抗体
既然ace2是此次新型，冠状病毒感染的关键分子，潜在的ace2结合剂就有望成为新型冠状，病毒感染的治疗药物。ace2抑制剂是否可能对降低，ncov感染可能性有正面影响？ace2抑制剂是酶功能，抑制，ncov感染是ncov，与ace2受体结合，两者机制不一样。
2019武汉新冠状病毒与sars冠状病毒的s抗原，在受体接合区域（RBD）上存在潜在交叉反应表位。最为重要的是，其中一处与人ace2，受体结合位点紧密毗邻。因此，针对该表位区域研发抗体，空间位阻效应可能阻断病毒与，ace2受体的结合，有望起到病毒感染，保护作用。
1月25日，北京大学基础医学院的王月丹(，王月丹)和初明团队，在得知ace2是可能的，受体之后，用人工智能药物筛选系统，对市面上4100余种，药物进行了筛选，发现常用药物沐舒坦等可能是靶向，ace2的治疗药物。另外，据报道深圳已启动艾滋病药物，用于新型肺炎治疗的临床研究。
无论如何，希望科学家和医生在治疗新型，冠状病毒感染上早日取得实质性的进展。
2019武汉新冠状病毒与sars冠状病毒的s抗原，在受体接合区域（RBD）上存在潜在交叉反应表位。最为重要的是，其中一处与人ace2，受体结合位点紧密毗邻。因此，针对该表位区域研发抗体，空间位阻效应可能阻断病毒与，ace2受体的结合，有望起到病毒感染，保护作用。
1月25日，北京大学基础医学院的王月丹(，王月丹)和初明团队，在得知ace2是可能的，受体之后，用人工智能药物筛选系统，对市面上4100余种，药物进行了筛选，发现常用药物沐舒坦等可能是靶向，ace2的治疗药物。另外，据报道深圳已启动艾滋病药物，用于新型肺炎治疗的临床研究。
无论如何，希望科学家和医生在治疗新型，冠状病毒感染上早日取得实质性的进展。
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本文来源：鲁原心论坛作者介绍：
陈鲁原
广东省人民医院心内科
广东省心血管疾病研究所
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