新冠疫苗，究竟有没有必要做，如何做？_【知识分子】

有必要做技术和产品储备...

马里兰大学教授朱小平。本图由受访者提供

撰文｜邸利会（知识分子主笔）

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免疫接种，我们都不陌生，很多人能一口气，说出几种疫苗，如乙肝疫苗、狂犬疫苗、麻疹疫苗、结核疫苗、破伤风疫苗等等。甚至因为疫苗的出现，一些疾病已经被彻底根除，如天花。

免疫接种也可说是疾病预防和控制方面，最成功的医疗手段。所以在新冠病毒疫情肆虐，的今天，人们自然也会想到，可否开发新冠疫苗，救人民于水火之中。

可实际的情形，也许不那么简单。

你或许听过，用热或者化学，物质处理细菌、病毒可以生产出灭活疫苗；把细菌、病毒的毒力减弱可以开发，成减毒活疫苗，当然也有新近发展，的其他方法。确定疫苗的有效组分后，还要建立生产工艺和，质量控制，完成一系列实验获得足够数据以申请，开始临床实验，要在动物模型上先评价其，有效性和安全性，完了还要在人体上做I、II、III期的临床实验，上市审批、生产检验，往往耗时数年之久。一个最近的例子埃博拉，疫情在2014年横行，但第一款埃博拉疫苗直到2019年，年底才在美国和欧盟获批。

另外一个国人关心的，例子是sars疫苗。《知识分子》发现，在中国知网检索“SARS 疫苗”为篇名的文献，从最初的30，多篇逐年减少，到2014年后就绝迹。据说，sars疫情期间曾有十几家机构做，过疫苗研发，等推进到人体临床试验，SARS疫情早已消失，直到今天也没有批准上市。

那么，如果新冠疫苗的研发如同埃博拉，疫苗那样缓不济急，如果新冠疫情如当年sars，一样不久后消失匿迹，是否还有必要继续做？

本刊了解到，新冠疫情爆发后的今天，已经有不少研究机构，和公司正在进行疫苗的研发。那么，当下如果决定做新冠疫苗，研发难度如何？是否可以缩减步骤和流程？中间需要注意哪些问题？疫苗研发成功后，选取标准如何？2月14日，马里兰大学终身教授朱小平(朱小平，)接受了《知识分子》的访谈。

INTERVIEW

有必要做技术和产品储备

《知识分子》：2014年，埃博拉疫情在非洲暴发，5年多过去，2019年年底才有默沙东公司申报的第一款，埃博拉疫苗在美国和欧盟获得批准使用。但是我们依然没有针对，任何冠状病毒的疫苗上市，尽管sars病毒后来自己，消失了。对于这样可能不仅赶不上，而且今后也不出现的病毒，为什么要做疫苗？

朱小平：做这种疫苗，一般需要国家投资，比如埃博拉或者sars，病毒现在没有了，但你不保证以后没有。同样的原理，现在的新冠状病毒正在，流行，可能过几个月就没了，但没人能保证明后年，或者10年以后会不会再，出现。所以研制这种疫苗，国家应该投资或者是，跟公司合作来投资，做出来以后，即使这个疾病，这种病毒消失了，国家都应该把它储存起来。万一哪天这些，病毒又出来了，马上就可以应用上。

实际上西方很多国家都有疫苗或者，药物的储备。比如，流感包括季节性流感，和大流行流感。实际上很多大流行流感，疫苗或季节性流感疫苗，一些国家都有储备。万一哪天流感大流行起来，就立即可以应，用到人身上去，从而防止病毒的传播。很多病毒很可能由，蝙蝠等野生动物携带，说不定病毒哪天就出现了。尽管病毒诱导，的疾病消失了，但是抗病毒的药或者疫苗依然，应该储备起来。

《知识分子》：如果新冠疫情很快结束，是不是都来不及做人的临床，接种试验？

朱小平：临床试验的快慢实际上，和政府审批速度、公司生产的速度、还有找志愿者测试，疫苗的人数等，都有关系。像现在新，冠状病毒正在流行，实际上如果你的疫苗的安全性，不错的话，找这种志愿者去给他（接种），我想应该是非常快的。比如给1000个志愿者免疫，以后，观察被免疫的志愿者发病，的可能性。或者还可以检查这些人，血液里面的抗体，检测他们免疫细胞的功能。这个很容易，抽20毫升的血，所有的数据都出来了。

《知识分子》：和SARS病毒一样，新冠病毒是通过病毒的棘突蛋白来结合细胞表面，的ace2受体来感染细胞，还有它们的序列相似，假如现在有sars疫苗，的话，是不是可以直接用？

朱小平：我们也把新冠状病毒、SARS病毒、埃博拉病毒的棘突蛋白，做了序列分析比较，新冠状病毒跟sars病毒，虽然同样结合于 ACE2这个细胞的受体，但是它们结合的位点，还有一些氨基酸的序列，确实还不一样。它们虽然用了同样的受体，但是怎么去结合的，也不一定非常清楚。但以前生产的sars，病毒疫苗，如果选用棘突蛋白，很有可能会，中和新冠状病毒。至于说拿来用的用处多大，这个也不清楚，需要测试。

但是SARS 2003年消失了以后，实际上有些科学家说，如果大家非常认真的把sars，疫苗持续做好，把它储备起来，万一哪天SARS出来，大家可以再用，但目前没有达到，可以储备的水平。这种搁置可能和，后面人们的想法，还有政府的指导方针都，有点关系。

《知识分子》：现在还来得及做这样的，事吗？因为现在没有sars病毒，了，会不会对疫苗研发，造成一些影响？

朱小平：病毒还在。SARS病毒目前不发病了，但在国家的一些，实验室里面肯定还有的。你知道天花病毒，在人群中已经消失了，但who还是委托了，两个实验室储存天花病毒。

《知识分子》：因为已经没有sars疫情，流行了，那是不是就不能做，人体临床试验了，伦理上不能批准吧？

朱小平：感染老鼠的sars病毒都，有的。把 sars病毒的疫苗，生产出来以后，可以通过对志愿者测试，看他们产生不产生抗体，但也可以做体外中和实验，不一定去感染人，也可以用一些其他的，方法测试疫苗的有效性究竟好不好。

研发难度小，一定成功？

《知识分子》：我看到有专家认为新冠疫苗，的研发不大，一定会成功，是这样么？我们看到HIV疫苗很难。

朱小平：我想这是因为对于，埃博拉病毒、SARS病毒，大家已经做了很多的工作，其中包括一些疫苗，方面的工作。人们根据sars或者埃博拉病毒，早期的疫苗工作来推测，新冠状病毒疫苗的，研发难度不大，但是作为一个科学家，我可以说，生物医学有时候你不能很准确，地预测，你觉得难度不大，实际上可能很大。

举例来说，新冠状病毒引起肺炎，实际上跟SARS一样，都是算急性肺炎。那么生产出来的疫苗，万一加重了肺炎，怎么办？

1966年发现一个病毒叫，人的呼吸道合胞病毒，能够感染小孩和，老人的呼吸道，成年人也会感染。大家生产出了一个灭活苗，给一些小孩注射以后，结果发现某些小孩得肺炎的程度比没有接种，疫苗的小孩还要严重。就是说，如果疫苗做的不好，疫苗本身也会加重疾病。新冠疫苗有没有这种问题，我们不知道，所以在做疫苗的时候，这些东西都要考虑到。

1966年发生了，这件事以后，美国政府、欧洲政府投资了很多，钱去做，但呼吸道合胞病毒到，现在为止还没有商业化的疫苗。

像你说的，HIV当年出来的时候，大家都在研究疫苗，30年过去了，到现在疫苗还没有生产，出来。最近，美国卫生部在非洲做的一个hiv疫苗的，临床试验又失败了，那就宣布了，hiv疫苗目前所有，的临床试验，全都不是特别成功，都有各种问题存在。

所以新冠疫苗有希望，但是我们还是必须，一步一步往下做。目前埃博拉疫苗已经在，非洲应用的不错，SARS病毒和埃博拉病毒，都属于RNA病毒，所以大家推测可能不难。

《知识分子》：安全性您提到了加重肺炎，的情况，这个什么时候可以看出来？

朱小平：实际上一期临床实验并不，使用病毒，一般的话应该在三期临床能，看出来疫苗是否会导致肺炎加重的情况。一期就是找几十个人左右，看打了疫苗以后有没有，毒性和副作用，不攻毒，即人不感染病毒；到第二期，人数扩大，然后重复第一期的实验，看有没有副作用，安全性怎么样；到三期，一般找好几千人，甚至上万人，接种了以后，还跟踪这些人，看最近一年到两年，有没有感染这个病毒或者，发病，有没有反应。三期如果成功的话，可以上市，上市以后还有四期。第四期实验就是跟踪上市以后疫苗的，效果和安全，如果发现有什么问题，还可以把上市，的疫苗再撤回来。

可以缩短时间么？

《知识分子》：疫苗研发在人体的临床，试验前，一般还要经过动物试验，如果是新冠病毒疫苗，哪些步骤可以省略，哪些不能免除？

朱小平：在正常情况下，这些程序肯定都要走的。现在是紧急情况，疾病还在流行，不过因为是个新的疾病，如果新的疫苗出来，还是要有一个，很快的动物实验，因为不知道疫苗能不能诱导抗体产生，或者细胞免疫。

另外，也要保证疫苗没有毒性。一定要记住，不是所有的疫苗都有效，或者安全。有的疫苗研发出来，以后可能还帮倒忙，起反作用，可能还会增加疾病的，严重性，就是诱导疾病。所以现在网上报道的，各个公司有五花八门的疫苗，当然，可能为了尽快商业化，有时候把自己的，疫苗说的太好，或者夸大它的作用，这里面都有一个道德，的问题。

《知识分子》：到真正形成商品，要做这么多临床，推出来应该是好多年，之后了吧？有没有步骤可以省？

朱小平：一般来说，周期会比较长，但是也有例外。新冠状病毒，我们现在还很难预测它，什么时候停止，如果停止不了，或者是周期更长，我们可能就打破，这个惯例了，选一些比较安全的疫苗，可能直接就上三期临床了。

现在一个典型的例子就是最近埃博拉，病毒的疫苗。这个疫苗拿到非洲去用，的时候，直接上临床去用，以后发现确实有作用，之后美国的fda就，批准了，省掉了很多中间的过程，包括审批的过程也简化了。但我想之前他们，肯定做过一些动物实验，看看有没有效果。

《知识分子》：新型冠状病毒现在还没有确定，中间宿主，那做动物实验，病毒要去侵染动物的，怎么办？

朱小平：确实我们目前为止也不知道它会，感染哪些动物，那么用动物去做模型，一般的话，第一波用老鼠去做，然后再做雪貂，豚鼠。把人的病毒拿去给老鼠或者，是豚鼠传代，不断传上几代以后，人的病毒慢慢就适应了，就可以感染动物了。

《知识分子》：这个不会有影响吗？它传几代以后，会不会变异了？

朱小平：它在变异，但是他感染老鼠，或者其他动物以后，产生的病理变化或疾病，跟人还是很相似的。一般在这些动物模型上，把疫苗给动物接种后，动物不得病或不死亡，一般就认为，同样的疫苗如果，到人身上以后，也会保护人。疫苗的测试实际上已经好，多年了，都是非常有经验的。

如果疾病还继续流行，我们也可以找一些，比较安全的疫苗，直接应用到人体上，也不是不可以的。

《知识分子》：是不是实验室要达到p3或者，p4级才能去做活病毒试验？

朱小平：生物安全的话，从新冠状病毒的情况看，应该在P3去做。在一般的实验室，你可以生产抗原，完了以后去做动物实验，如果是感染动物的话，肯定要上P3去做。你可以把抗原送过去，让他们给你做动物实验，这都可以的，要有合作精神。因为新冠状病毒是传播，能力非常强的一个病毒，必须在P3里面去做，p3实验室维护的非常，安全，也花不少钱。

《知识分子》：疫苗有各种方式产生，比如有灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗，怎么选？

朱小平：亚单位疫苗可能相对，来说比较安全一点，它就是个蛋白质，给人应用了以后，最不好的情况可能，就是没有保护力，但可能不会对人产生，什么负面作用。

灭活苗跟减毒苗等，都要经过严格的测试。比如，要看病毒是不是，确实被灭活了？万一灭活了99%，还有1%的没有灭活，那1%的可能就感染人；减毒也一样，如果减毒的太厉害了，疫苗本身不感染人，效果就打折扣了，如果减毒的不够，那么也会感染人引起疾病，所以需要一个平衡，都需要经过测试。

dna疫苗实际上是1990年美国威斯康星大学，开展研究的，我当时是在那拿，的病毒学博士，所以对dna疫苗我一直，有观察。到现在也差不多30年了，目前为止没有一个dna疫苗，实现了商业化，美国军队大约10年前，做过 DNA疫苗的临床试验，好像基本上都不成功。

mrna疫苗现在是比较新，的一代，但目前为止也，仅仅是个概念，也没有实现疫苗，真正的产业化，或者是把哪个，疾病给控制住，并不是非常成熟。拿到DNA以后，转录变成mRNA，觉得很快，但是给人注射以后，能不能保护，我们也不知道。

病毒载体疫苗方面，现在做载体的病毒很多，但是用的时候也得注意。因为新冠状病毒目前为止看来主要是，呼吸道感染引起肺炎，那么选病毒载体的时候，有些病毒载本身有危险性，所以要考虑安全性。

总结起来，各种疫苗各有优点和缺点。病毒载体疫苗可以引导，很强的细胞免疫，亚单位疫苗可能诱导，产生很强的抗体，完全就取决于你的需要，经过动物实验以后，可以筛选出来一些不错，的疫苗。

《知识分子》：假如各家疫苗都有了，如何做选择？

朱小平：可以看疫苗安全性、疫苗生产的快慢、纯化的快慢、能否大批生产。另外，因为接种的人太多了，疫苗要越便宜越好。现在疫苗还讲究温度，如果放4度或者放，37度的情况下，照样可以有活性，这都是好疫苗。

《知识分子》：像现在这种情况，疫苗能不能很快出来，然后上动物实验、上临床？

朱小平：现在我估计有些地方，已经有疫苗了，至于怎么能上临床，这个就需要找公司或者是，专门做临床试验的公司去合作，怎么把疫苗更，快的推向社会。

我想在这方面可能政府起，的作用更大，因为现在各个公司，生产不同的疫苗，政府应该出面去鉴定哪些疫苗，可能是最安全、最有效的。政府还要公正无私，不要看某个疫苗是大，公司生产的，就用大公司的，不一定，有些疫苗可能，从小公司出来，但可能想法就非常好，一定要去选最好的有效，的疫苗推向市场。

国家要担当成本

《知识分子》：如果公司考虑到成本和，回报问题，如何解决？

朱小平：这次新冠状病毒感染以后，整个国家的经济都，受到不小影响。像流感疫苗、SARS疫苗、埃博拉疫苗、乙型肝炎疫苗，都是关系到整个国家公民的健康，和国民经济的疫苗，实际上即使成本很高，没有回报，国家也应该出面投资。

国家可以把这些钱拨到，公司去，委托公司生产，然后给老百姓用的，时候应该是免费的，鼓励大家去用，这相当于是健康福利。你可以这样理解，如果老百姓感染了以后，影响经济的钱，是远远的超过了你，投资的疫苗生产的那个成本。

《知识分子》：未来的新冠疫苗是不是可以成为，长效的疫苗？

朱小平：长效的疫苗实际上是诱导了，记忆性的免疫t细胞和b细胞，当然如果有长效，的疫苗产生更好，像麻疹疫苗，打一次，一辈子就保护了。当然并不是所有的，病毒疫苗都可以长效，大多数可能不是长效的。比如流感疫苗每年，都要免疫一次，因为病毒在不断的变异。

新冠状病毒能不能产生长效，疫苗，我觉得这个倒，不是特别的重要，因为目前当务之急是，有个疫苗，尽可能快投入市场，把新冠状病毒的传染，阻止住。

而且还有很重要的一点，新冠状病毒主要引起肺炎，要避免病毒感染肺脏或者，呼吸道，这也不容易。有的疫苗可以刺激，产生抗体，也能产生有抗病毒活性，的t细胞和b细胞，但是不见得能把呼吸道的，感染抑制住，如果阻止不住，照样会传播的。

所以一定要记住，新冠状病毒是从鼻子、呼吸道感染，好的疫苗一定要能够诱导出能，在呼吸道起作用的抗体和t细胞。T细胞在血液里面出现了，不一定对呼吸道有帮助。将来我们的疫苗能产生出来黏膜，免疫是最好的，好的流感疫苗，都是要想办法，让流感疫苗在鼻腔里面，产生抗体。这样病毒进入鼻子以后，无法进一步繁殖。不让病毒进，到呼吸道里面去，这是最重要的。

《知识分子》：您提到流感病毒，新冠病毒会不会将来，变成像流感病毒，每年都需要接种疫苗？

朱小平：新冠病毒确实也有变化，因为毕竟是RNA病毒。到目前为止，能感染人体的有，7种冠状病毒，在动物的话，已经差不多也有，八九种冠状病毒。这些冠状病毒加起来看，目前的变异程度不像，流感那么大，是否将来变异的像，流感那样，好像目前可能性不太大。流感病毒变化有，本身的特点，它跟新，冠状病毒完全不一样。

《知识分子》：像流感疫苗，是不是也应该整个国家来，负担起成本，提高易用性，让大家每年都接种？

朱小平：其实流感疫苗，国家应该出面把有效的，疫苗生产出来，让大家很容易的用到，你不一定去打针，到时候喷雾一下，应用起来很方便。另外，其实全世界都在开发通用，流感疫苗。现在的流感疫苗，都是管一年，下一年还得继续去再，打一次，通用疫苗出来后，就是打一次可以管5年，到10年，或者很长时间不用去打，这样大家有信心才，用这些疫苗。应该鼓励小孩跟老人，这些流感最容易感染的人，去用疫苗。

《知识分子》：围绕新冠疫苗的研发，和商业化，您还有什么补充的么？

朱小平：我在网上看好多公司，一窝蜂地去做。因新冠是个目前，正在流行的疾病，非常急需有效的疫苗，国家可能还应该，有一个指导方向，尽快的上到三期，临床去运用一下。现在有点很乱的感觉，一些公司，可能为了吸引眼球，有点吹嘘的味道，我觉得大家，都应该实事求是，根据你做的结果去报道，不要过分宣传，大家都说真话，不要说假话，这样让大家对，研究或者是科学、还有疫苗增加更强的信心。