当AI遇到癌症疗法，“癌症=感冒”不是梦！

人工智能(Artificial Intelligence, AI)近年的飞速发展深刻影响，了各行各业，医药产业概莫能外。在AI的加持下，药物的发现、开发、应用等方面的传统方法正(，方法正)经历着革命性的变化。...

人工智能(artificial intelligence, AI)方法有潜力影响癌症疗法，的多个方面，包括药物的发现、临床开发，以及最终的临床应用(图表1)。目前，这些过程既昂贵又，耗时漫长(平均约20亿美元，10年)，而且因为常规有限样本随机对照，试验的局限性，对更广泛患者的，治疗结果常有偏差。从机器学习到神经网络的ai平台，能够加速药物发现，捕捉生物标记物使患者与临床，试验准确匹配，还可以仅适用单个患者，的数据真正地个性化癌症疗法。这些进展表明，人工智能改变实践的癌症治疗，可能即将实现。

图表1. AI改善癌症疗法的多个方面


来源：《Science》，中康产业资本研究中心

AI在加速药物发现方面已经取得进展，并且已经成功使用基因组学，和化学数据预测药物行为，而不是大规模的筛选试验(比如高通量筛选，HTS)，这可能会加速药物重定位(即老药新用)。强化学习，即使用奖惩来训练算法，以获得预期的药物结构。Insilico Medicine、药明康德、以及多伦多大学的科学家们仅用，21天就成功设计了一个新化合物，而传统时间线则为1年。随后观察到的药代动力学(PK)特性提示药物暴露和疗效阈值，均能达到，支持深入评估先导化合物。(图表2) 在该研究中，生成式张量强化学习(GENTRL)平台使用靶向酪氨酸激酶，ddr1(盘状结构域受体1)的化学结构数据集，进行训练，该靶点涉及多种，癌症的进展。计算机模拟预测先导化合物和，受体结合，目的为最小化靶向其他酪氨酸，激酶并增强ddr1靶向性。虽然还需要额外的，化合物优化，但这是迈向ai加速，癌症药物发现的重要一步。

图表2. GENTRL模型设计，工作流和小分子苗头化合物a. gentrl分子设计总的工作流，与时间线；b. 已知的ddr1激酶抑制剂与生成，的代表性结构；c. 生成的对人类DDR1激酶抑制剂活性最强的化合物

来源：A. Zhavoronkov et al., Nat. Biotechnol. 37, 1038(2019)；中康产业资本研究中心

AI增强药物发现代表了过程管线中需要优化癌症疗法的一个阶段。在传统的药物开发中，已批准药物和在研化合物经常在临床前和临床中，联合递送以针对多个药物靶点，改善治疗效果。随后的剂量递增临床研究识别达到药物，协同作用的剂量，即药物组合比单用效果更佳。不幸的是，如脱靶效应之类的问题会因不可预见的，毒性而排除药物批准。此外，设计良好的化合物在非最优，剂量下给药可能会限制效果。因此，优化后的组合疗法设计，同时识别用于组合的最佳药物、针对正确靶点的最佳剂量，同时最小化毒性。对于每个药物测试在多个剂量下所有可能的，药物组合是几乎不可能的。然而，ai能够通过大幅度减少解析药物和剂量参数所需，的试验数量克服这个挑战，从而优化组合疗法开发。

达到药物协同作用是设计组合疗法，改善效果的传统研究方式的关键目标。然而，患者对于组合疗法的，反应是高度差异的。计算模型显示有效的组合疗法可不需药物加和，性或协同作用即可实现，独立作用具有良好疗效的药物的组合可以比协同作用驱动，的组合更能改善治疗结果。使用来自招募大量不同癌种患者的临床，试验的数据进行肿瘤生长动力学建模并预测药物敏感性，证明最大化独立药物效果是治疗反应，的主要决定因素。

ai将在设计不依赖，基于协同作用建模的药物组合，或者预测不同药物靶点和通路的协同作用，中发挥关键作用。这可能会显著增加可用于治疗，的药物池，并且识别表现优于标准治疗的未预，料到的药物组合。当每个候选药物的，剂量也被考虑时，可能的药物和剂量组合，对于全面验证过于宽泛了。然而，ai能迅速解决大量药物和，剂量参数空间。例如，二次表型优化平台(QPOP)使用抛物线代表的二次关系，来直观地关联一组输入（如药物和剂量）与优化的输出（如最小毒性的，临床前肿瘤减小）。这种关联显著地减少识别优化组合疗法，设计的药物和剂量所需要的试验和数据数量。此外，QPOP对于疾病机理、药物靶点和药物协同，作用是不可知的。

qpop平台评价了，治疗多发性骨髓瘤(MM)的14种化疗药物和组合疗法。结论的药物组合是出乎意料且不自然地被qpop识别的地，西他滨和丝裂霉素c组合，与标准护理的药物组合相比显著改善了多发性，小鼠骨髓瘤模型的结果。重要的是，不论地西他滨还是丝裂霉素c单药疗法，都不能独自介导效果，但是它们的共同给药优化，地且协同地减少了肿瘤负荷。扩大qpop用于建立靶向疗法和免疫疗法的，组合将会是迈向超越化疗的治疗策略的重要下一步。

当肿瘤药物进入临床验证，它们的监管批准率被报道，低至3.4%。在临床试验设计中的新近进步是，使用生物标记物，如基因组改变，因为它们有潜力作为，治疗反应预测指标，来对患者招募分层。在研究招募中包含生物标记物，相比传统分层信息，如病理或对先前治疗，的反应，已改善了患者结果。结合患者生物标记物，数据和电子健康档案(EHRs)用于ai分析也许可以进一步，影响试验结果。在SYNERGY-AI研究(NCT03452774)中，实验医生队伍能提供远程治疗，指导和诊断输入的虚拟肿瘤板，以及ehrs可将肿瘤患者，与适当的临床试验配对。ehrs勾勒的多个疾病，因素将与无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)关联来评估试验匹配平台，的效果。虽然多种类型的数据可能，对分层有用，ai最终将需要人群规模和个体化，数据来确保患者对于所接受的疗法，包括AI设计的疗法，有较高的响应可能性。

ai对于癌症疗法怎样，给药也起到关键性作用。最大耐受剂量(MTD)可消灭对药物，敏感的肿瘤细胞，但是耐药细胞最终，会导致治疗失败。针对这个挑战探索了博弈论，用剂量减少算法与肿瘤竞争，以防止耐药细胞数量超出，药物敏感细胞。这被称为适应性疗法(adaptive therapy)，并且通过维持肿瘤中敏感细胞，的阈值以对抗耐药细胞的增殖，可能会延长治疗效果。适应性疗法近期被用来修改，用于治疗小鼠乳腺癌模型的紫杉醇剂量。在观察到肿瘤尺寸减小后，一种适应性疗法算法(AT-1)反复减少紫杉醇剂量。AT-1被与一种在观察到肿瘤，减小后停止给药的固定剂量算法(AT-2)和高剂量标准疗法相比较。与AT-2和标准疗法相比，AT-1算法改善了肿瘤控制，和生存，证明博弈论驱动剂量相比已建立的，高剂量(高剂量)疗法能够改善治疗结构(图表3)。

图表3. 应用于mcf7临床前模型，的不同治疗的mri(核磁共振影像)体积数据


ST：标准疗法(紫杉醇，20mg/kg，腹腔内，每周2次，共2.5周)；AT：由算法决定的不同剂量；Ctrl：对照组。

数据：P. M. Enriquez-Navas et al., Sci. Transl. Med. 8, 327ra24(2016)，中康产业资本研究中心

适应性疗法(图表4)被转化用于一项针对接受阿比特龙激素疗法的，前列腺癌患者的预备试验。适应性疗法队列平均接受47%标准阿比特龙剂量，还有3名患者接受低于25%传统剂量。在报告的时间，11名适应性疗法参与者中，有1名出现肿瘤进展。这指示在这个队列中，使用生物标记物前列腺，特异性抗原(PSA)和放射性成像估计中位进展时间，不少于27个月，优于使用连续阿比，特龙疗法的11.1个月(PSA)和16.5个月(放射影像)。为最大化这个平台的获益，将可能需要使用根据每位患者对疗法的，反应的个性化适应性疗法，而不是基于人群，的剂量调整规则。

图表4. 适应性疗法中设计的进化动力学示意


来源：J. Zhang et al., Nat. Commun. 8, 1816(2017)，中康产业资本研究中心

为进一步个性化用AI给药的患者特异组合疗法，一个神经网络衍生平台CURATE.AI利用二阶代数算法，动态关联最佳肿瘤减小的剂量和在任何，治疗时间点的安全性，仅使用单个患者的数据即可调整，多药剂量。在一名接受恩杂鲁胺激素疗法，和一款在研含溴域和额外终端域(BET)抑制剂的患者中，诸如医生指导剂量变化和相应的psa量的，数据被用于推荐减少50%的bet抑制剂剂量，来增加疗效。随后两种药的动态剂量产生了，持久的响应，并经ct影像确认停止了，肿瘤进展。该研究成功地使用ai来调整，经验疗法剂量，证明与固定和高剂量(高剂量，)化疗相比，剂量指导不需要大数据和复杂，的基因组信息，即显著增强了治疗效果。未来研究将需要评估这个平台是否能够用额外种类，的疾病标记物来实施。而且，因为这个平台，的个体化性质，还需要在较大的患者队列，中进一步评估。因此，该平台正在一项涉及大量血液恶性肿瘤患者的，临床试验中测试(NCT03759093)。

图表5. 人工智能平台CURATE.AI指导剂量示意


来源：A. J. Pantuck et al., Adv. Ther. 1, 1800104 (2018)；中康产业资本研究中心

AI代表了通向下一个癌症疗法前沿的途径，将超量的不同类型的，数据整合成可操作的治疗。其部署的障碍之一是其在癌症治疗工作流程，的狭窄段的孤立使用。例如，ai优化的化合物与其他疗法非最优组合或剂量不对，不太可能实质性地改善患者结果。克服肿瘤的挑，战将要求在发现、开发和使用全流程无缝，实施ai。潜在的下游应用包括通过整合多种治疗，策略的定制方案，增加个性化护理的解决。例如，维持稳定的肿瘤尺寸，控制的ai优化放疗剂量，能潜在地与其他，ai驱动的药物应用相结合。最终，将ai全面适用到临床肿瘤实践可以改善药物可及，性并减少健康护理成本。随着ai不断被验证和，广泛实践的路径被确定，它重定义癌症疗法临床，标准的潜力正在变得愈加明显。AI加持下的癌症疗法，将如虎添翼，使人类走上彻底，征服癌症的快车道，将来“癌症=感冒”不是梦！

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