从定位到定性，解析这例进展性双足下垂的病因丨临床推理

对于老年患者出现双足下垂，该如何定位定性诊断和鉴别诊断？最新（3月3日）一期neurology杂志临床推理系列报道了一例74岁，老年患者出现双足下垂，一起学习一下其，临床推理过程吧。...

对于老年患者出现双足下垂，该如何定位定性诊断和鉴别诊断？最新（3月3日）一期Neurology杂志临床推理系列报道了一例74岁老年患者出现双足下垂，一起学习一下其，临床推理过程吧。患者为74岁男性，既往无相关病史，因“缓慢进展性双足下垂5年”就诊。就诊前3年，患者已经在，使用踝部矫形器。患者无上肢无力、麻木、感觉异常、肌痛、肌肉痉挛或僵硬。发育正常，运动能力正常，与同龄人相仿。其母亲有双足下垂、踝关节挛缩、下肢活动困难等病史；其兄弟、两个女儿和一个儿子没有，类似的症状。

神经系统检查显示双，下肢远端肌力减弱（踝背屈和外翻0/5；跖屈和内翻4/5），腿部远端和足，内侧肌肉双侧对称、萎缩；膝反射和跟腱反射缺失；跨阈步态；双侧脚踝肌张力减弱；包括轻触、针刺、振动和本体感觉在内的感觉检查，未见明显异常；可见双侧轻度高弓足和，锤状趾；其余神经系统检查正常。

问题思考：

1. 鉴别诊断有哪些？

2. 应该进行哪些检查？足下垂主要是由产生踝关节背屈的胫前肌无力所致。大脑或脊髓的中枢神经系统疾病，较少表现为单纯的双侧足下垂。胫前肌主要受，l5神经根支配，l5以上的脊髓病变可导致，双侧足下垂。但该患者缺乏上运动神经元，体征或脊髓功能障碍的其他特征，因此不太支持。前角神经元病变也会，引起足下垂。肌萎缩性侧索硬化，的发生不可能，因为缺乏上运动神经元，体征、肌束震颤或延髓受累，以及进展速度非常缓慢。仅影响下运动神经元的进行性肌萎缩通常表现为，不对称的节段性受累，虽然也有报道是远端肌肉，对称受累[1]。双侧l5神经根病变或腰骶，神经丛病变也可能导致双侧足下垂，但没有感觉丧失、疼痛或近端无力等，不太支持该诊断。

支配胫前肌的双侧坐骨神经或，腓神经的周围神经病变也有可能导致足下垂。腓神经在腓，骨头处容易受压，通常看到相关的感觉受累。但该患者缺乏提示，腓骨神经受压的病史，缺乏感觉症状或体征以及，相关的踝关节内翻和足底屈肌无力（由胫神经支配）使得腓骨头受压，的可能性不大。同样，缺乏感觉障碍或腘绳肌无力，也不支持坐骨神经的定位。多发性神经病（遗传性或后天性）也是足下垂的常见原因。多灶性运动神经病可引起慢性，远端加重的运动神经病和足下垂，而对称的表现和家族史则支持，远端遗传性运动神经病（dHMN）。

远端遗传性多发性神经病最常见的，形式是charcot-Marie-Tooth病（CMT）。cmt是一种运动感觉性，多发性神经病，有感觉受累和感觉，神经动作电位异常。但该患者的单纯运动症状和，家族史强烈支持dhmn，它是遗传性神经病的，一种亚型，与cmt在临床和，基因上都有重叠。dhmn的主要特征是非常缓慢的进行性的，长度依赖性神经病变，通常始于20岁前[2]，但也有较晚发病的报道[3]。dHMN有多个相关基因，但目前只能在不到20％的患者中发现，致病性遗传缺陷。双侧足下垂很少是，遗传性神经肌肉接头（NMJ）疾病或先天性肌无力综合症的，唯一表现，因此可能性很小。

最近报道了一种由突触，素2（SyT2）突变所致的先天性肌无力/ dHMN重叠综合征，表现为远端为主的肌无力、足部畸形、复合动作电位（CMAP）波幅检测可见突触前nmj，功能障碍[4]。足下垂可能是遗传性远端肌病，的主要表现，如肌原纤维肌病和gne，肌病[5]。肌原纤维肌病的临床，和遗传学特征（相关基因包括MYOT、DES、CRYAB、ZASP、FLNC和BAG3）多样，表现为进行性肌无力，通常发作于中年期[5]。gne肌病通常在成年早期，至中期表现为踝背屈无力[6]。对远端肌病和dhmn进行鉴别，可能比较困难。通常，dhmn最初会累及上肢，肌肉包括手部内侧肌，而远端肌病常累及前臂/手指屈肌[2]。

然而，如该病例，当患者出现孤立，的足下垂时，基于表型的诊断就很困难，需要进一步评估，比如电生理检查，可能对定性诊断尤为重要。

血清肌酸激酶（CK）水平、血红蛋白A1c水平、甲状腺功能、维生素b12和蛋白质免疫固定，电泳均正常。神经传导检查显示胫骨cmap，波幅降低低，其他运动和感觉，传导检查均正常。肌电图检查显示自发活动，增加，胫骨前和内侧腓肠肌募集，严重减少（表1）。上述结果提示慢性轴索，神经病。

备注：ADM =小趾展肌; AH =拇收肌；Fasc =肌束震颤；FDI =第一背侧骨间肌；Fibs=纤颤电位；IA =插入活动；MG =内侧腓肠肌；PW =正锐波；TA =胫前肌；VM =股内侧肌。

问题思考：

1. 应考虑哪些进一步的检查？根据临床表现、家族史和电生理检查结果，该患者需，重点考虑dhmn。遗传性神经病相关基因的，下一代测序和缺失/复制分析结果，显示med25基因（介体复合物亚基25）存在未知意义的杂合变异（p.Pro682Leu; c.2045C> T）。med25基因与2b型cmt，疾病相关（CMT2B）。cmt2b是常染色体，隐性轴索性神经病，其特征是远端无力、轻度感觉丧失以及正常或，接近正常的神经传导速度。临床表现仅在纯合子或复合杂，合子中发生，不太能解释该患者的表现[7]。

全外显子测序（WES）显示myot基因存在杂合的已知，致病变异p.Ser60Cys（c.179C> G）。该变异有报道，见于肌原纤维肌病患者，而在普通人群中，未观察到此变异，功能研究显示s60c可，降低肌收缩蛋白（myotilin）的降解率[8]。位于染色体5q31上的MYOT基因编码肌收缩蛋白并引起肌收缩蛋白病，约占肌原纤维肌病的10％[9]。肌收缩蛋白是一种，肌小节z盘成分，可与α-肌动蛋白、纤维蛋白c，和肌动蛋白相互作用，在肌原纤维组装，中发挥作用。它在骨骼中高表达而在心肌，中较弱表达。myot突变首先在常染色体显性遗传，肢带型肌营养不良症1a型中发现，随后在远端肌病（肌收缩蛋白病）中发现。

下肢远端无力是肌收缩蛋白病，的常见表现，约见于80％的患者，年龄在45至60岁之间。其他特征包括肌痛、肌肉痉挛、脚后跟紧绷、反射降低以及ck水平，正常或略有升高[5,10]。肌肉mri检查可见，比目鱼肌受累，然后是胫前，肌和内侧腓肠肌。肌电图显示异常的自发，活动，例如纤颤电位、正尖波、复杂的重复性放电，或强直性放电。周围神经中也可能表达，肌收缩蛋白，因此可能伴有周围，神经的受累[10]。

该患者的临床和，电生理特征提示dhmn。一般情况下建议重点针对少数与已知表型有关，的基因进行基因检测。但鉴于表型的重叠性，更广泛的基因检测，方法可能会有所帮助。wes在该患者中发现了一种模仿，dhmn表型的肌病。回顾该患者的，一些检查结果，肌电图检查结果可能提示肌收缩蛋白，病而非dhmn。晚期肌病可能伴有运动单位，募集减少，而该患者缺乏明显的神经再支配，运动单位的证据（慢性运动神经病的特征）。肌病性和神经源性混合模式的运动单元的形态也在，肌收缩蛋白病中有报道[10]。

该患者没有心功能不全，的病史、症状或体征。但在肌收缩蛋白病，中也有报道存在无症状性心肌病[10]，为此该患者被建议进行超声，心动图筛查。肌肉活检有助于dHMN、远端肌病或其，组合之间的鉴别诊断。但该患者未进行肌肉活检，因其不会影响肌收缩蛋白病，的诊断或治疗。

在评估单足下垂的患者时，应考虑远端肌病，例如肌收缩蛋白病。疑似dhmn病例中的，一部分实际上可能是远端肌病，在评估此类患者时，可以考虑针对远端肌病和dhmn进行更，广泛的基因检测。

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