希望灯TA·免疫访谈 袁响林教授：10年磨一剑，中国肝癌免疫治疗迎重大突破

2020年，由欧洲肝脏研究协会（EASL）主办的肝癌峰会上公布了阿替利珠单抗与贝伐珠单抗（以下简称“T+A”...

T = Tecentriq®（泰圣奇®，阿替利珠单抗）

A = Avastin®（安维汀®，贝伐珠单抗）

袁教授：全球每年约有75万的新发肝癌患者，而大多数来自亚洲，其中约40万在中国。肝癌确诊后近60%的患者会失去手术机会，导致患者的生存率很低。其中，中晚期患者占70~80%，有一部分中期患者可以经过联合治疗获益，但是大部分晚期患者只能依靠药物维持治疗。然而，实际上无论是化疗、免疫治疗还是靶向治疗，疗效都非常有限。如靶向治疗，十多年来主要是索拉非尼，但是疗效不尽如人意；免疫治疗，关注较多的干扰素IFN和白介素IL-2，无论是在全身治疗还是干扰素联合化疗中，疗效也非常有限；其他包括疫苗的研究、CAR-T细胞等在肝癌治疗方面作用也不太理想。

但是我们非常高兴地看到了PD-1和PD-L1抑制剂在肝癌治疗方面产生了非常好的效果。从2018年开始可以看到明显的发展趋势，比较典型的是CheckMate-040研究，该研究是一个I/II期开放、多中心、单臂临床研究，纳入262例肝癌患者，结果显示纳武单抗在ORR和mOS方面都有比较好的改善作用。再比如KEYNOTE-224研究是一个多中心的II期临床研究，结果显示派姆单抗对既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者有良好疗效。这两项研究的结果显示，纳武单抗和派姆单抗都具有一定疗效，奠定了免疫治疗作为肝癌二线治疗的标准。接下来的CheckMate459是纳武单抗与索拉非尼头对头进行一线治疗晚期肝癌的III期研究，结果显示纳武单抗尚未超越传统一线疗法索拉非尼。

最让我们惊喜的是IMbrave150研究结果，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的“强强联手”，颠覆了既往肝癌治疗格局。早在2017年，该研究曾报道的研究结果疗效就非常好，后来重复试验的结果显示客观有效率（ORR）达到了27%，完全缓解率（CR）达6%，证明了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的免疫联合治疗对患者获益显著，疗效甚好。

袁教授：IMbrave150研究采用的是PD-L1抑制剂——阿替利珠单抗和抗血管生成药物——贝伐珠单抗免疫联合治疗方案，我们也称之为“T+A”方案。该研究将“T+A”方案与多年来常用的传统标准治疗药物索拉非尼进行头对头比较，评价“T+A”方案的疗效是否能够超过索拉非尼。

研究发现，索拉非尼组的中位OS约13个月，而阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的死亡风险显著下降42%。目前中位生存期还没有看到，且ORR达到了27%，我认为这个有效率已经非常高了。事实上以前肝癌的治疗方案，无论是单药索拉非尼，还是FOLFOX化疗，其ORR都非常低。而阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的免疫联合治疗ORR达到27%，意味着CR+PR达到了27%，能看到肿瘤有明显的缩小，得到了有效的控制，我认为IMbrave150研究是肝癌治疗的一个划时代的进展，是晚期肝癌一线治疗的重大突破。袁教授：中国跟国外的肝癌背景肯定是不一样的。那么在各个肝癌研究中，包括IMbrave150研究，中国亚群的疗效是更好还是更坏？中国人的乙肝背景是否会有影响？这是大家关心的问题，也是我们开始研究时非常担心的一个问题。因为在CheckMate-040以及我们国内的PD-1/PD-L1的研究中，都是要将肝炎病毒控制在一定的比例之后才考虑用药，所以如果合并乙肝和丙肝，就会非常影响疗效。

但是，在IMbrave150的亚群中，我们看到中国亚群整体的效果非常好，毒性是可控的，并且在中国亚群中看到的效果要更好一些，特别是有乙肝和丙肝背景的患者也能从免疫治疗中更好地获益。事后分析，肝炎患者肝脏的免疫状态、免疫环境可能不一样，这可能是这类人群从中有更多获益的原因。因此，大家也不用担心患者有乙肝和丙肝背景，因为在这个研究里面他们的疗效更好，这是一个很重要的特点。袁教授：IMbrave150研究中，“T+A”方案较索拉非尼方案显著降低了死亡风险，为晚期肝癌患者带来了新的希望。既往用索拉非尼的时候，对于肝硬化、静脉曲张患者，临床医生常担心出血的风险，有些患者甚至可能因为大出血导致死亡；对于体质差的病人，使用索拉非尼方案时可能会出现腹泻、手足综合征、高血压、肾功能损害以及肝脏大肿瘤的破裂出血，因此使用时非常小心。而“T+A”方案相对来说比较安全，特别是贝伐珠单抗在肠癌中的应用很多，临床医生经验比较丰富，对它的副反应处理的比较好，除了部分患者会出现高血压、鼻出血和肾脏反应外，基本不会导致手足综合征。因此我认为这个方案使用起来是比较安全的，毒性管理也是可控的。

袁教授：我觉得肯定会的。因为2018年FDA已经授予罗氏“T+A”方案，即泰圣奇联合安维汀治疗肝细胞癌突破性疗法认定，这是非常好的一个结果。而在2020年1月份，即新冠肺炎发生之前，罗氏也提交了“T+A”免疫联合治疗方案的上市申请，中国国家药品监督管理局也正式授予了该免疫联合治疗方案用于一线治疗晚期不可切除的肝细胞癌的优先审评资格。因此，我想这个方案肯定会在中国上市，因为它的疗效很好，同时也会成为晚期肝癌一线治疗的一个很重要的选择，并且在不久的将来会改变我们的指南，这个是迟早的事情。袁教授：跟传统的疗法相比，罗氏“T+A”应该是一个优先选择的方案，临床意义非常大，尤其用于晚期不可切除肝癌患者一线治疗的时候。在治疗机制方面，阿替利珠单抗能够直接与肿瘤细胞上面的PD-L1配体蛋白结合，这种结合与其他单抗的结合不一样。据最新报道称，阿替利珠单抗既可以阻断PDL-1与PD-1通路，也可以阻断PDL-1和B7.1受体的相互作用，可以有效激活T细胞，甚至可以激活NK细胞，这是它与PD-1抑制剂作用机制不一样的地方。

另一方面，贝伐珠单抗可通过逆转VEGF介导的免疫抑制和促进T细胞浸润到肿瘤中，进一步增强阿替利珠单抗的有效性，贝伐珠单抗与PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合使用，从机制上讲形成了一个天然的保障。无论是机制上、疗效上，还是从副反应的叠加方面，抗血管治疗和免疫治疗都是很好的搭档。疗效是叠加的，但副反应没有看到明显的叠加，因此我觉得这是一个整体效果比较好、毒性可控的方案，会改变未来肝癌治疗的格局。袁教授：IMbrave150研究可能会改变整个肝癌治疗的策略。研究中我们看到“T+A”方案显著延长了晚期不可切除肝细胞癌患者的PFS。如果该方案联合肝癌的手术治疗、介入治疗以及放射治疗，那么原来的不可切除肝细胞癌患者或中晚期肝癌患者可能变得可切除，这对提高肝癌总体的治愈率至关重要。因此，未来我们可能跟介入科、放疗科、外科一起讨论局部晚期患者的治疗方案，大概会优先采用“T+A”方案治疗，然后经过介入治疗实现肿瘤可切，最后考虑免疫治疗和靶向治疗维持，这些综合治疗方案都会使肝癌的整体疗效向前迈出一大步，未来可期。

如果罗氏“T+A”方案获批，则意味着肝癌治疗的春天来临了。IMbrave150研究结果已经在新英格兰杂志上接受发表，另外一篇相关研究GO30140也已经被《柳叶刀·肿瘤》接受并即将发布，因此，“T+A”方案肯定会给肝癌的治疗带来一个新选择。原来只有FOLFOX方案和索拉非尼，而且效果都不是很好；现在我们有了新武器之后，可以把这个武器跟其他武器相配合，大大增加了我们临床医生治疗肝癌的信心。最后，希望罗氏的“T+A”免疫联合治疗方案能在整个肝癌的治疗过程中起到很好的作用，真正提高中国晚期肝癌，特别是有肝炎背景肝癌的整体治疗效果。• 华中科技大学二级教授、主任医师、博士生导师

• 华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心主任

• 中国临床肿瘤学会中西医结合专家委员会副主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会副主任委员

• 中国老年医学会肿瘤学分会副会长

• 国际肝胆胰协会中国分会MDT专业委员会副主任委员

• 湖北省医学会放射治疗专业委员会候任主任委员

• 武汉市医学会肿瘤学会主任委员

• 擅长领域：擅长消化道肿瘤的综合治疗及放射性肺损伤的基础研究

• 杂志发表文章：以第一作者或通讯作者在JCO、CCR、Autophagy、Annals of Oncology等国际期刊发表论文40余篇1.希望灯TA·免疫访谈 | 梁军教授：罗氏“T+A”突破瓶颈，为中国HCC患者带来新曙光

2.罗氏“T+A”免疫联合治疗方案获优先审评，有望成为全球首个获批用于晚期不可切除肝细胞癌的一线、免疫联合治疗方案

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