【艺语芳评】云上东方：降糖药与心血管保护之GLP-1受体激动剂

云上东方火热进行中……...

OCC 2020（云上东方）大会正在进行中。今天我在代谢与心血管疾病论坛的报告题目为“GLP-1受体激动剂与心血管疾病”。现将我的报告内容简要整理如下：

在临床工作中，我们首先要明确一个问题：我们治疗疾病的目的是什么？纠正异常指标？治疗疾病？治疗患病的人？——毋庸置疑，我们所治疗的是患病的人，而不是某种疾病，更不是某些异常的生理生化参数。如果一种治疗措施仅能纠正异常的生物学指标而不能改善患者临床预后，这显然不能算是成功的治疗方法。

对于糖尿病患者而言，我们降糖治疗的目的至少包括三个方面：减少急性高血糖事件、减少微血管并发症、减少大血管并发症。其中大血管并发症是糖尿病致死致残的主要原因，应成为最重要的治疗目标。

我们知道，在降压治疗领域，a受体阻滞剂曾是应用非常广泛的降压药，但是十多年前被剔除一线药物，为什么？因为此类药物虽然降压作用肯定，但在减少临床终点事件方面的作用弱于其他类型药物。在降脂领域，近年来PCSK-9抑制剂备受青睐，主要是因为此类药物在显著降低胆固醇的同时可以大幅降低不良心血管事件风险。

降压治疗、降脂治疗如此，降糖治疗何尝不是如此？在临床工作中，我们眼中要有血糖，但眼中不能只有血糖。为降糖而降糖、为达标而达标显然是错误的思维模式。只能降低血糖、不能有效减少临床终点事件的药物显然不是理想的降糖药。

半个世纪以来，降糖治疗领域先后完成了数十项随机化对照试验。从1970年代的UGDP研究到1998年结束的UKPDS研究，从2008年公布的ACCORD、ADVANCE与VADT研究，到近年来先后完成的EMPA REG与LEADER等研究以及不久前刚刚公布初步结果的VERTIS CV研究，共计三十余项随机化对照临床试验给我们带来很多启示：应用降糖药物降低血糖水平可以减少急性高血糖事件与部分微血管并发症的风险，但不能降低大血管事件风险；部分GLP-1激动剂与SGLT-2抑制剂可降低大血管事件风险，但其获益不是通过降低血糖水平实现的。在心血管保护方面，我们可以说降胆固醇是硬道理，降压也可以说是硬道理，但降糖不是硬道理。

下面重点讨论一下GLP-1激动剂。近年来应用GLP-1激动剂进行的随机化临床试验包括：2016年公布的LEADER研究——利拉鲁肽减少复合心血管终点；2016年公布的SUSTAIN-6研究——索马鲁肽减少心血管终点；2018年公布的Harmony研究——阿必鲁肽减少复合心血管终点；2019年公布的REWIND研究——度拉糖肽减少复合心血管终点。此外还有2015年公布的ELIXA研究显示利西那肽无获益，2017年公布的EXSCEL研究表明艾塞那肽无获益。

随着临床研究证据的不断积累，GLP-1受体激动剂在指南中地位逐渐提高。

2019年：ADA诊疗标准推荐GLP-1A与SGLT-2i为2线降糖药，但鼓励心血管病患者更为积极的应用；

2019年：AACE/ACE颁布T2DM治疗流程图，对二甲双胍、GLP-1A、SGLT-2i做出同等力度的推荐；

2019年：ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南推荐ASCVD患者及其高危人群将SGLT-2i与GLP-1A作为一线降糖药物；

2019年：ADA/EASD更新2型糖尿病血糖管理专家共识指出,为降低T2DM患者CVD事件风险，减少因心衰住院与心血管死亡以及CKD进展，应更为积极的应用SGLT-2i或GLP-1A，无需考虑患者基线HbA1C水平以及血糖控制目标；

2020年：ADA诊疗标准建议确诊ASCVD、心衰、CKD的患者以及具有这些疾病的高危因素的糖尿病患者更为积极的应用SGLT-2i与GLP-1A。已接受二甲双胍治疗的ASCVD患者无论血糖水平如何，均可联合应用SGLT-2i或GLP-1A。

临床证据的不断积累也为此类药物心血管保护适应证的获批提供了有力支撑。

2017年8月：FDA批准利拉鲁肽用于降低伴有CVD的T2DM患者主要不良心血管事件风险；

2020年1月：FDA批准注射用索马鲁肽用于降低合并CVD的成人T2DM患者的心血管事件风险；

2020年2月：FDA批准度拉糖肽用于降低伴有CVD或具有多重CVD危险因素的成人T2DM患者的主要心血管事件风险；

2020年5月：我国药监局批准利拉鲁肽用于降低合并CVD的成人T2DM患者的心血管事件风险。

千淘万漉虽辛苦，吹尽黄沙始到金。半个世纪的探索，逐渐理清了血糖管理的思路：降糖不是目的，只是过程与手段，降糖治疗的终极目标是减少以大血管并发症为主的糖尿病相关性致死致残。因此降糖很重要，选择适宜的降糖药物更重要。

（河北省人民医院  郭艺芳）

    关注 郭艺芳心前沿