中国研究|NA治疗期间,切不可忽视持续低水平HBV DNA的影响

 

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此前的证据表明,如果乙型肝炎病毒(HBV)复制被抑制,HBV相关肝纤维化或肝硬化可以得到组织学改善,进一步改善了临床结局。然而,值得注意的是,尽管接受了强效核苷(酸)类似物抗病毒治疗,仍有10%-20%的患者出现肝纤维化。所以,确定与纤维化进展相关的危险因素十分重要。

研究简介

日前,来自首都医科大学附属北京友谊医院的贾继东教授和尤红教授团队于Clinical Gastroenterology and Hepatology在线发表了一篇研究,提示在抗病毒治疗中,持续低水平HBV DNA仍会促进慢乙肝肝纤维化进展。
该研究为纵向研究,研究人员收集了慢性HBV感染患者治疗前及治疗78周后的肝脏活检结果。通过Ishak评分增加≥1,或联合PIR分型(北京标准)以判断患者的肝纤维化是否进展。

研究结果

共有239名慢性HBV感染者接受了配对的肝脏活检。在基线时有显著肝纤维化(Ishak≥3分)的163名患者中,22名患者(13%)发生纤维化进展,24名患者(15%)不确定,117名患者(72%)肝纤维化实现逆转。

单变量和多变量分析显示,纤维化进展的独立危险因素是在治疗后第78周时较高的HBV DNA检出率(优势比,4.84;95% CI,1.30–17.98;P=0.019)和酒精摄入量(优势比,23.84;95% CI,2.68–212.50;P=0.004)。

研究发现,血清HBV DNA残存与纤维化进展相关。相较于肝纤维化逆转患者,纤维化进展患者在随访期间的病毒学应答率较低,多数患者的病毒载量在20-200 IU/mL之间。
图1 肝纤维化逆转、不确定和进展患者的HBV DNA水平(Sun Y, at al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020.)
注:A:HBV DNA检测不出率;B:在治疗第78周时,HBV DNA可检出和不可检出患者的纤维化逆转、不确定和进展占比;C:HBV DNA水平的动态变化;D:相较于基线时,HBV DNA水平的下降幅度。
讨论与结论

在这项研究中,研究人员观察到在78周的恩替卡韦抗病毒治疗中,不完全病毒学应答和组织纤维化进展之间存在关联。在随访期间,纤维化进展患者的HBV DNA检出率较高,病毒载量波动较大。

病毒学应答被认为是衡量慢性HBV感染患者抗病毒疗效的一个重要终点。HBV复制的持续抑制与肝脏组织学和临床病情的改善相关。该研究也证实了这些结果,并进一步证明了有效的抗病毒治疗对组织学改善至关重要。

更重要的是,研究人员发现,当使用20 IU/mL的阈值作为检测下限时,在恩替卡韦治疗78周后,几乎30%的患者可检测到的低水平HBV DNA。他们还发现病毒残存也与肝纤维化进展的更高风险相关。

作者表示,不完全病毒学应答和低水平病毒血症(即HBV DNA水平高于检测下限,但低于2,000 IU/mL)仍然是一个值得注意的问题,即使使用强效NAs药物,低水平病毒血症的患者也应该受到密切监测。作者认为,对于病毒残存的患者,在纠正其他因素(如不良依从性、酒精摄入和伴有非酒精性脂肪肝)后,改用或添加另一种更有效的抗病毒药物可能是合理的选择。

该研究的局限性在于:(1)没有研究药物相关突变,不过,考虑到患者良好的依从性和恩替卡韦非常低的耐药率,HBV基因突变不太可能是抗病毒治疗期间病毒持续残存的主要原因;(2)随访时间相对较短,在第78周观察到的纤维化进展有可能在长期随访后停止并改善;(3)肝活检中的取样误差问题未被消除。

总之,该研究表明,在恩替卡韦治疗78周期间,可检测到的低水平HBV DNA与慢性HBV感染患者的肝纤维化进展相关。需要更大样本和更长随访时间的进一步前瞻性研究来证实这一结果,为优化抗病毒治疗效果提供一些提示。

医脉通编译整理自:Sun Y, Wu X, Zhou J, et al. Persistent Low Level of Hepatitis B Virus Promotes Fibrosis Progression During Therapy[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.03.001
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