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▎药明康德内容团队编辑

去年底，百时美施贵宝（BMS）公司完成了对新基（Celgene）公司的收购，合并的公司不但拥有多款重磅癌症免疫疗法和血液学疗法，早期研发管线中也有超过50款在研疗法。纳入新基公司的研发管线之后，BMS公司对癌症免疫学、血液学、以及早期药物研发有什么样的规划？本周，BMS公司将举办一系列线上投资者活动，在今天的投资者活动中，BMS的高管介绍了该公司药物开发的理念，早期研发管线中的重点研发项目，以及对癌症免疫疗法开发的展望，可谓干货满满。在这篇文章里，药明康德内容团队将介绍今天投资者活动的精彩内容。通过对患者分子生物学特征的分析开发创新疗法和治疗方案

BMS研究和早期开发总裁Rupert Vessey博士表示，BMS的药物开发理念以患者为中心，通过公司自身进行的临床试验和与合作伙伴的交流，BMS积累了包含大量患者的患者数据库。利用现代分子生物学技术对患者疾病的分子生物学特征进行分析，能够从分子生物学角度重新定义疾病。与机器学习相结合，患者数据库能够帮助发现治疗疾病的新靶点。然后，BMS可以利用该公司已经拥有的多种药物发现平台，开发针对这些新靶点的创新疗法。

利用分子生物学特征对患者的细分同时也能够帮助找出最适合使用创新疗法的患者群，从而加快创新疗法在临床开发阶段的概念验证和进一步临床开发。

▲基于对疾病分子生物学特征进行分析的药物开发理念（图片来源：参考资料[1]）

以血液癌症为例，该公司的患者数据库中包括超过2500个骨髓瘤患者样本和超过3500个淋巴瘤患者样本。对这些样本的分子生物学特征的分析不但验证了10个潜在创新骨髓瘤靶点，而且基于基因组特征，划分出一类高风险骨髓瘤患者。这些患者可能需要更为积极的治疗选择。



这一理念同时用于该公司对其它疾病的药物发现和开发过程中。其中，利用人类群体遗传学技术对患者数据库进行分析可以帮助发现经过人类遗传学验证的潜在靶点。这些靶点往往具有更高的研发成功率。Vessey博士举的一个例子就是TYK-2蛋白，这款蛋白在介导炎症反应中具有重要的作用，并且已经得到人类遗传学的验证。BMS利用其药物发现平台发现了一款名为BMS-986165的TYK-2别构抑制剂。它可能成为“best-in-class”TYK-2抑制剂。利用同样的理念，BMS也开发出靶向凝血因子Xia，JNK-1和BTK的创新疗法。

蛋白降解疗法：“反向“药物开发的体现

通常的药物开发顺序是从疾病出发，先发现靶点，再开发针对靶点的创新疗法。而BMS公司开发的蛋白降解疗法CELMoD分子的开发顺序则反其道而行之，这些候选疗法的开发过程是先有针对靶点的化合物，然后再发现它们降解的蛋白靶点，最后找出与这些靶点相关的疾病。

CELMoD分子是基于多发性骨髓瘤疗法泊马度胺（pomalidomide）和来那度胺（lenalidomide）开发的新型化合物。研究人员发现泊马度胺和来那度胺治疗多发性骨髓瘤的机制之一是它们可以与E3泛素连接酶CRBN相结合，从而改变CRBN为不同蛋白靶点添加泛素标签的能力。而被加上泛素标签的蛋白将会被送到细胞内的蛋白酶体中降解。因此，与泊马度胺和来那度胺功能相似的CELMoD分子能够通过与CRBN结合，提高不同靶点蛋白的降解。

BMS的研究人员已经开发出一个包含多种CELMoD化合物的文库，并且基于结构学研究找到这一蛋白降解机制的靶点蛋白的结构特征。与蛋白组学相结合，研究人员发现了多种能够被CELMoD分子有效降解的蛋白靶点。

通过与已有文献和研究进行对照，研究人员发现其中有些靶点可以立即用于特定疾病的药物开发。而对于那些看似没有明确生物功能的蛋白，研究人员还可以利用机器学习，将它们与从患者数据库的分子生物学分析获得的潜在靶点和信号通路进行比较，从而发现与它们相对应的潜在疾病生物学机制。

基于这一研发策略，BMS已经在泊马度胺和来那度胺的基础上，开发出治疗多发性骨髓瘤的创新分子iberdomide和CC-92480。而且，CELMoD化合物的应用范围也不再局限于多发性骨髓瘤，其它分子可以用于治疗急性髓系白血病，慢性淋巴细胞白血病等其它疾病。其中，靶向GSPT1的创新蛋白降解剂CC-90009已经在临床试验中显示出可喜的抗白血病活性。

此外，名为“配体定向降解剂”（Ligand directed degraders）的靶向蛋白降解分子的一端可以与CRBN结合，另一端与蛋白靶点相结合。这种靶向蛋白降解分子能够进一步扩展对CRBN介导的蛋白降解系统的利用。根据这一策略开发的CC-94676是一款雄激素受体降解剂，它已经启动1期临床试验，用于治疗去势抵抗性前列腺癌患者。

Vessey博士还表示，蛋白工程技术的进步能够让研究人员对生物制剂进行改良，开发出更为有效，靶向创新靶点的生物制剂。在投资者活动中他提到两款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的在研疗法，其中CC-93269是一款靶向BCMA的T细胞衔接子（T cell engager）。它具有两个BCMA结合域和一个CD3受体结合域，对双特异性抗体Fc端的改造能够进一步提高生物制品的稳定性。

而靶向BCMA的抗体偶联疗法CC-99712能够将细胞毒性药物偶联在抗体的特定位点，从而将药物抗体比例（DAR）控制为4。对DAR的控制有助于控制疗法的安全性和疗效。

癌症免疫疗法：治疗早期癌症患者，探索新一代癌症免疫疗法

BMS首席医学官Samit Hirawat博士介绍了BMS公司对肿瘤免疫疗法的研发规划。在肿瘤免疫疗法方面，BMS的PD-1抑制剂Opdivo和CTLA-4抑制剂Yervoy无疑是研发的重心之一。除了进一步扩展这两款免疫检查点抑制剂的适应症以外，BMS的研发重心之一是探索癌症免疫疗法在治疗早期癌症患者时的效果。

这是因为，在尚未转移的早期癌症患者中使用癌症免疫疗法，有望与手术或其它疗法相结合，达到治愈疾病的目的。而且早期癌症患者的免疫系统更为健全，免疫检查点抑制剂可能在这种情况下发挥更大的作用。在治疗黑色素瘤方面，癌症免疫疗法已经作为手术后辅助疗法（adjuvant），表现出良好的疗效。

BMS已经启动多项临床试验，探索癌症免疫疗法在不同早期癌症类型中的效果。以肺癌为例，该公司已经启动的临床试验使用癌症免疫疗法作为新辅助疗法（Neo-Ajuvant，手术前），辅助疗法（手术后），以及围辅助疗法（Peri-Adjuvant，手术前和手术后），治疗早期肺癌患者。

该公司癌症免疫疗法的另一个重要方向是开发新一代免疫疗法。在这个方向，Hirawat博士介绍了该公司的LAG-3抗体relatlimab。LAG-3的激活可能与T细胞耗竭相关。将relatlimab与PD-1抑制剂联用，可能进一步激发T细胞的抗癌免疫反应。在转移性黑色素瘤进行的2/3期临床试验有望在今年底/明年初获得结果。

该公司与NEKTAR Therapeutics公司联合开发的IL-2信号通路激活剂bempegaldesleukin目前也在5项注册性临床研究中接受检验。

BMS公司还将在本周进行两场投资者线上活动，进一步介绍该公司在血液学、免疫学和心血管疾病领域的研发管线和策略。药明康德内容团队也将介绍其精彩内容，敬请关注。

参考资料：

[1] Bristol Myers Squibb Investor Series, early pipeline & immune-oncology. Retrieved June 22, 2020, from https://www.bms.com/investors/events-and-presentations.html

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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