后ASCO解读:替雷利珠单抗一线NSCLC鳞癌phaseIII研究
ASCO刚刚过去,由于疫情的原因,ASCO年会史无前例地以虚拟会议的方式召开,效果嘛,个人认为不如人头攒动的...
该项phase III研究的官方名称是替雷利珠单抗联合化疗对比化疗用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌患者的三期临床试验(RATIONALE 307研究),以下简称307研究,clinicaltrials.gov登录号NCT03594747。替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1抑制剂,在中国已经批准两个适应症,分别为用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)和局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗,307研究的结果,将助力替雷利珠单抗获得NSCLC一线鳞癌的适应症。
首先说说307研究的背景:
在中国,肺癌的发生率和死亡率均居于首位,2015年中国大约每年新增肺癌患者76万,其中85%为非小细胞肺癌[1],既往,晚期鳞状非小细胞肺癌的一线治疗是以铂类为基础的双药化疗(如紫杉类、长春瑞滨,或吉西他滨联合铂类),但疗效有限[2]。替雷利珠单抗是一种人源化单克隆抗体,对程序性死亡受体-1(PD-1)具有高度的亲和力及特异性。此外,替雷利珠单抗经过Fc段改造,可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR结合,从而消除抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP),这可能是减少活化T细胞耗竭和抗PD-1治疗耐药的潜在机制[3,4]。替雷利珠单抗的单药治疗包括肺癌在内的多种实体瘤,在亚裔和非亚裔人群中均表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性[5,6]。II期研究(NCT03432598)的数据表明,替雷利珠单抗联合以铂类为基础的双药化疗治疗中国晚期鳞状NSCLC患者,具有良好的耐受性及抗肿瘤活性[7]。
其次看看307研究设计:
307研究是一项开放性、多中心的随机III期临床试验,旨在评估替雷利珠单抗(200mg每3周给药)联合紫杉醇加卡铂或白蛋白-紫杉醇加卡铂对比仅用紫杉醇加卡铂用于IIIB或IV期鳞状NSCLC患者的一线治疗的有效性和安全性[8]。纳入307研究的患者均为未经治疗的肺鳞癌晚期患者(IIIB和IV期),无EGFR突变阳性和ALK阳性,18-75岁。
360例患者被1:1:1随机分入三组(A、B、C组),接受不同的治疗:
A. 替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂
(PD-1抑制剂+化疗);n=120
B. 替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂
(PD-1抑制剂+更好的化疗);n=119
C. 紫杉醇+卡铂
(标准化疗,纯化疗,对照组);n=121
307研究中使用的药物,替雷利珠单抗是百济神州自主原研的PD-1抑制剂,紫杉醇、白蛋白紫杉醇、卡铂均为经典化疗药物,白蛋白紫杉醇是紫杉醇的升级版,在疗效和不良反应方面,优于紫杉醇。
主要研究终点:由独立审评委员会(Independent Review Committee, IRC)评估的无进展生存期(PFS);次要研究终点,由IRC评估的OS、ORR、DOR和安全性等。RECIST 1.1为评估标准。
其实,替雷利珠单抗在NSCLC一线的研发思路是将鳞癌和非鳞癌分开,分别设计了307和304两项phaseIII研究,以谋取一线的地位,就目前的结果而言,该研发策略是成功的,两项研究均取得了阳性结果。307研究设计参考了Keynote-407设计理念,与Keynote-407的主要区别在于,pembrolizumab是2个arms,对照组是紫杉醇+卡铂或白蛋白紫杉醇+卡铂。307研究是三个arms,对照组为紫杉醇+卡铂。将Keynote-407的研究设计放在这里,供同学们参考比较。
第三看看307研究结果:
截至2019年12月6日,360名晚期鳞状NSCLC患者被随机分配,三组各项基线特征均衡。A组63名患者(52.5%)和B组66名患者(55.5%)仍在继续治疗;C组8I例(66.9%)完成了方案规定的化疗。停止治疗最常见的原因是疾病进展(n=60;16.7%),其次是AE(n=24;6.7%)及撤回知情同意(n=17;4.7%)。在中期分析中达到主要研究终点,对比单纯化疗(C组),替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂(A组)和替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/卡铂(B组)均显著延长PFS;中位随访时间8.6个月,中位OS仍未达到。[b]A组和B组中位PFS都达到7.6个月,高于化疗组的5.5个月;风险比HR分别为0.52 (P=0.0001)和0.48(P
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