张彬教授丨 ASCO 2020：Pralsetinib精准突破RET+甲状腺癌的治疗困境

医脉通特邀北京大学肿瘤医院张彬教授，为我们分享本次ASCO年会上，甲状腺癌特别是RET基因融合突变的甲状腺髓样癌患者的治疗进展...

受新冠肺炎疫情的影响，2020年5月29日-31日，一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次以线上虚拟会议的形式举办。在甲状腺癌领域有多项研究进展公布，其中FDA突破性疗法：RET抑制剂pralsetinib（BLU-667）的全球性I/II期临床试验——ARROW研究也在本次大会上进一步更新了数据。

医脉通特邀北京大学肿瘤医院张彬教授，为我们分享本次ASCO年会上，甲状腺癌特别是RET基因突变的甲状腺髓样癌患者的治疗进展。

专家简介

张彬教授

主任医师博士生导师

北京大学肿瘤医院头颈外科主任

美国头颈外科协会(AHNS) 会员

中国抗癌协会头颈专业委员会常委及青年委员会主委

《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》等5种核心杂志编委

2012-2014年被评为中国名医百强榜头颈外科和甲状腺外科Top10医生

医脉通：RET基因变异是导致多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因子，RET突变阳性的晚期甲状腺髓样癌患者比例更是高达90%以上。能否请您介绍一下目前RET突变MTC患者的预后以及治疗现状？现有的治疗方案能否满足临床需求？

张彬教授：甲状腺癌是我国高发的恶性肿瘤，2015年我国新发甲状腺癌患者约20.1万，发病率为14.6/10万[1]。其中，甲状腺髓样癌（MTC）约占甲状腺恶性肿瘤的4%-8%，MTC可分为散发性和家族性，散发性约占全部MTC的70%。MTC的病变来源于甲状腺C细胞（滤泡旁细胞），预后较差，易发生远处转移。大于95%的遗传性和35%-50%的散发性MTC患者均伴有RET基因突变[2]。

目前指南推荐的MTC治疗以外科手术治疗为主，并辅以放射治疗、靶向治疗。在MTC靶向治疗中，国外指南对于进展较为迅速，有症状的MTC患者，推荐多靶点抑制剂卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼（vandetanib）[3]，但是这两种药物目前尚未在国内上市。实际上，多靶点抑制剂效果有限，容易产生耐药、脱靶等问题，无法针对性地抑制RET突变。但目前临床上并没有已经获批的选择性RET抑制剂。

因此，国内MTC患者面临着无靶向药物使用的困境，临床急需疗效好、安全性高的高选择性RET抑制剂。

医脉通：对于RET突变甲状腺髓样癌的诊疗，能否请您介绍一下本届ASCO会议上有何重要的发现或更新？

张彬教授：Pralsetinib是一种口服（每日一次）、高效和高选择性的靶向RET变异的在研药物。2018年AACR会议报道的ARROW研究初步结果显示，pralsetinib是一种有高度潜力的选择性RET抑制剂[4]。本届ASCO中，研究者更新了ARROW研究中pralsetinib在RET融合阳性实体瘤中的临床活性数据[5]。

最新数据表明，pralsetinib在既往接受过治疗的RET突变MTC患者中，客观缓解率（ORR）达到60%。Pralsetinib在初治RET突变MTC患者中，ORR达74%，所有患者肿瘤均缩小[5,6]。

在RET融合甲状腺癌患者中表现同样优异，ORR为91% ，DCR达到了100%，所有患者肿瘤均缩小[5]。

此外，pralsetinib在12例RET融合阳性的其它实体瘤（胆管癌2例，胰腺癌3例，结肠癌1例，胸腺瘤1例，肺癌3例，神经内分泌瘤1例，卵巢癌1例）患者中，ORR为50%，DCR为92%，并且在所有胰腺癌（3/3）和胆管癌（2/2）患者中均观察到缓解。

本次大会上的更新数据证实，pralsetinib不仅在RET突变MTC患者中表现出显著的疗效，在多种RET融合阳性的晚期实体瘤患者中也显示出广泛而持久的抗肿瘤活性。同时安全性分析也显示，pralsetinib治疗的相关毒性较低且可逆，未发现由于治疗相关毒性导致停药的患者。

医脉通：那您认为 RET 抑制剂 pralsetinib在甲状腺癌中未来的发展前景如何？

张彬教授：Pralsetinib已获美国FDA授予的突破性疗法认定，用于需要系统治疗且没有其它可替代治疗方案的RET突变MTC的治疗。

在I/II期ARROW研究中，无论初治，还是既往接受过治疗的RET突变MTC患者，经pralsetinib治疗后疗效确切，这也可以看出尽早使用pralsetinib的可能性。另外，ORR在上述两组患者中分别达到了74%和60％，在RET融合甲状腺癌患者中ORR更是高达91%，所有患者的疾病均得到有效控制。突破了多靶点抑制剂有限的缓解率，且耐受性良好。值得进一步探索pralsetinib在RET基因变异甲状腺癌患者中的疗效。

医脉通：据悉中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了pralsetinib在中国的 I 期临床试验。能否请您介绍一下这项研究以及您对pralsetinib在中国甲状腺癌患者中的结果期待？

张彬教授：Pralsetinib在中国的 I 期临床试验为BLU-667-1101 研究[7]，共分为 2 个部分进行。第1部分是剂量递增试验，第 2 部分是剂量扩展试验。我们中国患者主要参与第 2 部分研究，以评估pralsetinib治疗MTC、含有RET融合的非小细胞肺癌和其他含有RET变异的中国晚期实体肿瘤患者的安全性和有效性。由天津市肿瘤医院的高明教授作为主要研究者（PI），已经完成入组。

期待中国参与的第2部分研究能获得与全球研究一致的结果，希望能尽早将这一候选药物带给中国MTC患者。

参考文献：

1.郑荣寿, 孙可欣, 张思维, et al. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):19-28.

2. https://www.exeterlaboratory.com/genetics/familial-medullary-thyroid-carcinoma/

3.NCCN Guidelines Version 1.2019 Thyroid Carcinoma.

4.Subbiah V, Taylor M, Lin J,et al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in a phase I study of advanced, RET-altered solid tumors.AACR 2018, Abstract CT043.

5.Subbiah V, et al. Clinical activity of the RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion+ solid tumors 2020ASCO，abstract 109.

6.Phase 1/2 ARROW trial data in patients with RET-mutated MTC reported on April 1, 2020. Data cutoff: February 13, 2020.

7. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03037385?term=BLU-667-1101&draw=2&rank=1