综述AD的病理及治疗策略
予人玫瑰,手有余香!...
AD病理改变过程
β-amyloid与tau病理
- β-amyloid由APP蛋白衍生而来,分泌至组织液中,随后聚集成高阶低聚体和原纤维,产生一系列的病理作用。
- Tau主要聚集在颞叶内侧, β-amyloid主要在楔前叶和后扣带回, β-amyloid对tau病理向大脑其他部分的传播具有重要作用。
- 研究表明,tau蛋白的传播可能以类似朊蛋白的方式进行。
ApoE基因在AD病理中的作用
- ApoE能够增强β-amyloid的纤维化,导致其沉积增加。能够通过与胶质细胞上的β-amyloid受体结合从而阻碍β-amyloid从脑组织中的清除。
- ApoE能够加剧tau蛋白的沉积。ApoE能够导致小胶质细胞增多,并且使胶质细胞释放的神经炎症细胞因子增多,最终导致tau介导的神经退行性变的恶化。
- ApoE可调节小胶质细胞对β-amyloid的反应。在ApoE存在的情况下,吞噬活性疾病相关小胶质细胞(DAM)和小胶质神经退行性表型(MGnD)位于斑块附近。小胶质细胞的紧密聚集导致斑块的压实。在没有ApoE的情况下,斑块周围的小胶质细胞变得稀疏,β-amyloid斑块变得更大并且更不紧密。
- ApoE可能通过对神经元和神经网络活动的直接影响而参与AD的病理生理过程。在细胞培养中,外源供给的ApoE4相对于ApoE3能够抑制神经突的生长。ApoE4也会导致神经网络活动功能的障碍。
- ApoE4可能直接损害AD患者的血脑屏障(BBB)功能,这会导致亲环素A信号通路的激活增加和血脑屏障最终被破坏,使血清蛋白进入脑实质,并最终导致神经细胞死亡。
先天免疫系统在AD病理中的作用
- 从具有β-amyloid病理的小鼠中分离出的小胶质细胞的转录组分析表明,在患病动物中发现了一种独特的小胶质细胞亚群(DAM或MGnD),表现为平衡基因表达减少及吞噬和小胶质细胞激活相关基因表达增加。ApoE和TREM2基因的表达对这个疾病特异性亚群的发展是必要的。
- 小胶质细胞活化和吞噬作用根据病理研究不同而有不同的作用。TREM2 KO导致小胶质细胞表型改变,表现为较少激活和吞噬。在β-amyloid沉积的小鼠模型中,TREM2 KO导致了斑块周围小胶质细胞聚集减少,增加了β-amyloid的种植和沉积,增加了营养不良的神经元突,增强了斑块相关tau病理改变。
- 相反,在PS19 tau病理模型小鼠中,TREM2 KO可导致神经退行性改变和小胶质细胞增生减少。
- β-amyloid吞噬作用导致小胶质细胞活化增加。β-amyloid引起的溶酶体损伤可导致NLRP3炎症小体的激活,导致IL-1b的分泌。活化的小胶质细胞释放的细胞外凋亡相关的斑点样蛋白(ASC)可以进一步使β-amyloid纤维化成原纤维。
AD的药物试验
尽管还有一些仍然在进行中的药物试验,但是目前大多数的AD药物试验以失败告终,主要原因是没有显著的认知改善作用或者有显著的副作用而无法应用。
未来的发展方向
1. AD研究处在一个独特的时刻。尽管我们在AD病理生理机制研究上有了重大进展,但我们还没有找到一种已被证明对人类有效的疾病修饰疗法 。
2. 尽管证据表明β-amyloid聚集在疾病病理发生中的重要作用,但迄今为止,以淀粉样蛋白为基础的治疗方法似乎对改善症状性AD的病程无效。
3. 未来的临床试验应该把重点放在应用这些抗淀粉样蛋白治疗策略来治疗临床前期AD,越早越好。
4. 寻求非淀粉样蛋白的治疗同样重要。Tau和ApoE为靶点的疗法仍处于早期发展阶段,两者都有很大的发展潜力。但这类药物的开发明显不足。
5. 联合治疗是AD临床试验设计中应更广泛应用的治疗策略
参考文献(Cell,2019)
图文编辑:王小琪博士
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