一文总结：肝细胞癌的危险因素

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肝细胞癌（HCC）属于原发性肝癌，是2019年全球癌症相关死亡的第三大主要原因，每年新增病例约841，000例，死亡782，000例。全球HCC发病率约10.1例/10万人-年。全球范围内，80%的HCC病例发生在撒哈拉以南非洲和东亚。

HCC的主要风险因素因地区而异。值得注意的是，HCC的发病率不仅取决于种族/民族、性别、年龄和地理/人口区域因素，还取决于几个风险因素，如肝硬化、乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、过量饮酒、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肥胖、糖尿病、代谢综合征和环境毒性。

根据目前的研究进展，HCC的危险因素总结如下。

肝硬化

肝硬化是HCC发生的主要风险因素，约80%的HCC发生在肝硬化的基础上。与没有肝硬化的患者相比，肝硬化患者发生HCC的风险增加了30倍以上。根据一项使用美国人口普查和国家死亡率数据库的研究，年龄标准化肝硬化相关死亡率从2007年的19.77例/10万人上升到了2016年的23.67例/10万人，年增长率为2.3%（95%置信区间为2.0-2.7）。为了降低肝癌发生率和病死率，肝硬化患者应加强早期预防、早期诊断、早期治疗。

HBV感染

乙型肝炎病毒（HBV）感染是亚洲流行地区HCC的主要原因。慢性HBV感染者罹患HCC的风险可能增加5-100倍。在早期阶段，HBV感染是无症状的，15%-40%的慢乙肝患者将在其一生中进展为肝硬化或肝硬化相关并发症，其中老年男性患者的风险最高。2007年至2016年期间，HBV相关肝硬化的死亡率平均下降了1.1%。在全球范围内，共计有44%的HCC病例可归因于慢性HBV感染，大多数病例发生在东亚。

HCV感染

与HBV相比，慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染导致HCC风险增加15-20倍。HCV相关HCC的发生率在感染30年后为1%-3%，主要见于进展期肝纤维化或肝硬化患者，一旦发展成为肝硬化，HCC的年发生率为２％-４％。

生活方式因素（饮酒和吸烟）

饮酒作为一大主要危险因素或与HBV、HCV或糖尿病协同，导致HCC风险增加。连续10年每天饮酒量超过80g者罹患HCC的风险可增加5倍。在2007年至2016年期间，酒精相关性肝病（ALD）肝硬化的死亡率平均每年增加4.5%。在世界范围内，大约26%的HCC病例可以归因于饮酒。与女性相比，男性饮酒的比例更高。

香烟中含有4000多种化学物质，这些化学物质可能具有各种毒性、致突变性和致癌性。几项流行病学研究表明，吸烟是HCC进展中的一个轻微风险因素。烟草中的一些化学物质，如4-氨基联苯和多环芳烃，会产生导致HCC的活性物质。

非酒精性脂肪性肝病

目前，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的肝病，全球患病率为25%。NAFLD通常被认为是一种不进展的肝脏脂肪变性，很少与肝脏并发症相关。然而，至少20%-30%的NAFLD患者伴有坏死性炎症和纤维化，10%-20%的病例可进展为肝硬化，一部分患者可进一步进展为HCC。此外，20%的NAFLD相关HCC没有肝硬化的证据。不过，与丙型肝炎、乙型肝炎和酒精性肝硬化患者相比，NAFLD患者所面临的HCC风险显著更低。

肥胖

全球9%的HCC病例或由肥胖导致。肥胖是一种代谢紊乱，通过慢性炎症增加了HCC风险。肥胖与较高的脂肪分解率、血浆游离脂肪酸和甘油三酯有关。肥胖不仅会诱发致癌的慢性炎症，还会导致内分泌系统的改变，这可能会增加罹患NAFLD和HCC的风险。

NASH患病率的上升部分导致了肥胖和肥胖相关疾病的进展，这反过来又增加了HCC的风险。肥胖和HCC风险之间的确切联系机制尚不清楚。然而，最近的研究表明，肥胖相关HCC有几种分子途径。这些因素包括导致胰岛素和胰岛素样生长因子水平升高的胰岛素抵抗、脂肪组织重构、促炎性细胞因子和脂肪因子分泌、慢性炎症和肠道微生物群的改变。

糖尿病及代谢综合征

糖尿病和代谢综合征都与NAFLD和NASH的发病率上升有关，最终会增加肝硬化和HCC的风险。全世界约7%的HCC病例可归因于糖尿病。最近的一项研究估计，有糖尿病病史的患者罹患肝癌的风险增加了2-3倍。根据美国的研究数据，2型糖尿病与HCC风险增加相关（HR，4.59；95% CI，2.98–7.07），这一风险随着糖尿病持续时间的延长和合并代谢疾病而增加，老年、女性合并丙型肝炎可增加这一风险。研究显示，二甲双胍（1000 mg/d）的使用降低了HCC风险，这表明二甲双胍可用作预防剂来改善2型糖尿病患者的HCC风险。更好地理解肥胖的遗传和表观遗传改变或可为治疗HCC提供新的靶点。

环境毒素

黄曲霉毒素（AF）是黄曲霉菌和寄生曲霉菌等产毒菌株产生的次生代谢产物，是一种强毒性物质。天然污染的食物中，黄曲霉毒素B1（AFB1）最常见，是目前已知最强的化学致癌物之一。黄曲霉毒素B1暴露是导致HCC的重要因素。暴露于高水平AFB1的个体中可发现肿瘤抑制基因p53的突变。

三氯乙烯（TCE）、镉、铅、镍、铊和砷等化学物质对地下水的污染，以及人类接触甲苯、苯并[a]芘和二甲苯等有机溶剂，都显示出增加HCC风险。职业接触二氯二苯三氯乙烷（DDT）和亚硝胺等化学品是HCC的另一个风险因素。这些物质通过调节CYP3A1基因和缩短端粒（通过在每条DNA链的末端加帽来维持染色体的完整性）来发挥致癌作用。

参考文献：

[1] Thylur RP, Roy SK, Shrivastava A, LaVeist TA, Shankar S, Srivastava RK. Assessment of risk factors, and racial and ethnic differences in hepatocellular carcinoma. JGH Open. 2020;4(3):351-359. Published 2020 Apr 15. doi:10.1002/jgh3.12336

[2] 肝硬化诊治指南. 临床肝胆病杂志.2019. 35(11)：2408－2425.

[3] 丙型肝炎防治指南（2019年版）. 临床肝胆病杂志, 2019,35(12): 2670-2686.点击“阅读原文”，检索更多文章。

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