范云教授丨RET抑制剂—Pralsetinib:改变现状,创新未来

 

肺癌是威胁人类生命安全的头号恶性肿瘤,靶向治疗的出现将NSCLC带入分子检测指导临床治疗的精准治疗模式。近1...

肺癌是威胁人类生命安全的头号恶性肿瘤,靶向治疗的出现将NSCLC带入分子检测指导临床治疗的精准治疗模式。近10年来,NSCLC不断更新靶点,越来越多的罕见靶点也被发现。RET融合是NSCLC罕见驱动基因之一,约占2%。RET抑制剂可精准靶向RET变异,打破多激酶抑制剂的治疗困境。Pralsetinib是其中最受关注的高选择性RET抑制剂之一,在2020 ASCO上公布的结果显示出较强的抗瘤活性,为RET融合NSCLC患者带来了新的选择。

医脉通特邀中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授,为我们分享RET融合NSCLC的治疗现状及未来趋势。

范云 教授


• 主任医师,医学博士,博士生导师

• 中国科学院大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科主任

• 中国临床肿瘤学会理事

• 中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

• 中国国家食品药品监督管理总局新药评审专家

• 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员

• 浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

• 浙江省抗癌协会抗癌药物及药理专业委员会副主任委员

• 浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

• 浙江省医学会肿瘤学分会常委

• 浙江省医学会肿瘤学分会精准医学学组组长

医脉通:首先,请您介绍下RET基因变异的影响,以及发生RET融合NSCLC患者的预后情况?

范云教授:RET属于罕见驱动基因,在多个瘤种中都可发现RET基因改变。RET融合在NSCLC的发生率约为1%-2%,在甲状腺乳头状癌的发生率比NSCLC稍高,约为10%-20%;RET突变(体细胞突变)在甲状腺髓样癌的发生率大致为60%-90%。因此,RET变异是导致多个瘤种生长和增殖的关键驱动因子1。

关于RET基因的基础状况,目前了解的不算特别深入。RET基因在器官发育和组织动态平衡中起着关键作用。当RET融合或者突变时,会产生肿瘤驱动信号,导致肿瘤的发生1-2。
相对而言,RET融合NSCLC患者的预后较差3-5。由于RET基因为罕见的驱动基因,因此目前针对其预后的研究也相对较少。

医脉通:您前面已提到RET基因在NSCLC中的重要性,那么,能否请您给大家分享下,在临床上应如何诊断RET融合?

范云教授:我个人觉得基因诊断问题特别重要,因为就算有针对该靶点的药物,也需要首先解决靶点的诊断问题。

目前关于RET基因诊断的研究较少,对于RET融合而言,目前的金标准是荧光原位杂交(FISH)6,但是在实际临床中,不太可能仅因为需要探查RET就为初诊患者开具FISH检测。

我个人推荐二代测序(NGS)多基因平行检测方法。首先,由于不清楚患者的具体基因突变,需要进行多个基因检测,因此同时平行检测多个基因是最简便的方法。通过NGS可以同时诊断出多个基因变异,包括EGFR、ALK等常见经典基因以及RET等其他罕见基因6-7。其次,NGS检测也比较节省组织标本。

当然,除此之外,其他驱动基因检测常用的逆转录PCR(RT-PCR),也可应用于RET诊断中。免疫组化(IHC)可以考虑作为一种RET基因筛查方法6。

基因检测的关键在于需要根据患者的个体情况进行选择,总体而言,目前NGS实用性相对较强,临床较为常用。

医脉通:精准诊断指导治疗选择,那么,目前RET融合NSCLC患者有哪些治疗选择?

范云教授:由于国内没有获批上市的RET抑制剂,目前临床常用的治疗方法仍是化疗。如果化疗失败,部分医生会尝试使用多激酶抑制剂(MKIs),如卡博替尼、凡德他尼(尚未在国内上市)和安罗替尼。MKIs有一定的疗效,但无法精准靶向RET变异,总缓解率(ORR)较低,约为10%-20%,个别研究报道30%以上8-9,多数专家将其作为二线治疗的选择。有多个针对RET靶点的药物正在研发过程中,国内有不少研究也在进行,患者可以参与到合适的临床研究中去。因此,对于国内患者,目前治疗RET变异的NSCLC主要有三种选择,即:化疗、MKIs以及参与临床研究。

在国外,LOXO-292已在美国获批上市,用于治疗转移性RET融合阳性的NSCLC患者。而国内目前尚无精准靶向RET融合的RET抑制剂可供选择,迫切需要新的突破。 

医脉通:Pralsetinib是一种高选择性的RET抑制剂,其注册研究——ARROW研究的最新全球结果在2020 ASCO会议上进行了更新,能否请您为大家介绍一下?

范云教授:今年ASCO会议上公布了ARROW研究中RET融合NSCLC患者的数据10。从结果中可以看出,pralsetinib治疗RET融合NSCLC患者非常有效,ORR高达65%,其中初诊患者的ORR更是高达73%,既往含铂治疗患者的ORR也可达到61%。疾病控制率(DCR)为93%,由此可见,近期疗效较佳。
75%的缓解患者仍在治疗,中位缓解持续时间仍未到达,长期疗效也值得期待。
非常可喜的是,pralsetinib对脑转移患者同样有效。9例脑转移患者的ORR为56%,CR率为33%。脑转移的控制情况是评估靶向药物疗效的一个非常重要的指标,很多临床研究会将脑转移人群进行单独分析。从上述结果来看,pralsetinib对脑转移患者达到了预先测定的较佳疗效。
医脉通:据悉,您中心参加了ARROW中国部分的研究,您对中国部分的研究结果有什么期待,您觉得中国研究结果会对国内的RET融合NSCLC带来什么影响?

范云教授:由于既往没有相关研究,也没有上市的RET抑制剂,所以RET融合NSCLC患者一直使用化疗或靶向药物,大多数I期研究入组的患者使用过多种治疗方法。我们中心入组了7例患者,也均为经多线治疗的患者,目前为止2例患者用药。

据初步消息,pralsetinib在RET融合NSCLC中国患者中的注册研究达到预期效果,虽然具体的数据要到正式发布时才可得知,但整体结果显示,中国患者中的疗效和安全性与先前ARROW研究中全球患者人群报告的数据结果一致。

基于中国的研究结果,pralsetinib计划于近期向中国国家药品监督管理局(NMPA)递交新药上市申请。我个人相信,这样一个可精准靶向RET融合的高选择性RET抑制剂,能很快得到NMPA批准。同时,未来在药物可及的情况下,基于其显著的疗效,也会有很多RET融合NSCLC患者选择使用pralsetinib,并从中获益。

参考文献:

1. Subbiah V, et al. Cancer Discov. 2020 Apr;10(4):498-505.

2. Drilon A et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(3):151-167.

3. Oliver Gautschi, et al. J Clin Oncol. 2017 May 1; 35(13): 1403–1410.

4. Chang Lu, et al. J Hematol Oncol. 2020 Apr 15;13(1):37.

5. Lee J, et al. Jpn J Clin Oncol. 2020 Feb 21

6. Ferrara R, et al. J Thorac Oncol. 2018 Jan;13(1):27-45.

7. Chen L, et al. Int J Clin Exp Pathol. 2020 Mar 1;13(3):525-535.

8. Drilon A et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(3):151-167.

9. Herbst RS et al. Nature. 2018;553(7689):446-454.

10. Gainor JF,et al.2020ASCO.Poster 9515.


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