稳控血糖的核心元件GK，2型糖尿病治疗新靶点

葡萄糖激酶（GK）作为重要的葡萄糖传感器，是人体血糖稳态调控系统的核心元件，在血糖稳态调控中发挥了关键作用。...





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陈力

华领医药技术（上海）有限公司 首席科学官

编者按：葡萄糖激酶（GK）作为重要的葡萄糖传感器，是人体血糖稳态调控系统的核心元件，在血糖稳态调控中发挥了关键作用。大量证据显示，GK功能下降导致葡萄糖代谢失衡是糖尿病发病的基础。那么，2型糖尿病（T2DM）及其高危人群中GK会呈现怎样的变化？这将为T2DM的治疗带来哪些启示呢？接下来让我们来一一揭晓。

GK作为重要的葡萄糖传感器，在维持人体血糖稳态中发挥了核心作用。其可敏锐地感知体内葡萄糖浓度的变化，启动参与血糖调节系统的不同类型细胞（β细胞、α细胞、肠道L细胞等）释放血糖调控激素（胰岛素、胰高血糖素、GLP-1等），并可通过肝脏GK协同控糖激素和血糖水平调节肝糖原的合成或分解，使葡萄糖浓度始终维持在生理浓度范围内[1]。

具体而言，随着血糖浓度的变化，由GK介导的葡萄糖传感器系统可即时调节控糖激素的分泌[2]。当血糖浓度高于5.5 mM时，处于β细胞的GK发挥作用，促进胰岛素的释放，胰岛素传递至其他组织促进葡萄糖的代谢和储存。当血糖浓度高于10 mM时，肝脏GK从细胞核释放，将葡萄糖大量地转化为糖原。当血糖浓度低于4 mM时，胰高血糖素的分泌指令启动，促进葡萄糖合成和肝糖输出（图1）。

正是通过GK，参与机体葡萄糖稳态调控的细胞、器官和系统，形成了基本的三大轴（胰岛细胞-肝脏细胞轴、肠道L细胞-胰岛细胞轴、神经细胞-肠道细胞-胰岛细胞轴）[3]，构成了一个精密调控且稳定的高度网络化的葡萄糖稳态调节系统（图2），以维持人体血糖稳态。鉴于GK可调节胰岛素、胰高血糖素的释放以及肝糖原的合成，它是血糖稳态调控的核心元件。因此，GK功能受损将导致机体血糖稳态系统失衡，不能对血糖水平变化做出快速、准确的回应，可引起在血糖升高时胰岛素早相分泌缺失，胰高血糖素异常升高等控糖激素分泌紊乱，肝糖原合成速率下降、葡萄糖利用率降低，而这正是糖尿病发病的基础[4]。研究发现，GK损伤可发生于DNA序列、基因表达、蛋白表达和稳定、以及蛋白作用过程等多个环节，最终影响GK功能[5]。例如，GK基因突变可改变葡萄糖刺激的胰岛素释放阈值[6]，GK基因表达减少可导致糖尿病患者血糖稳态失衡[7]。

糖尿病高危人群中GK异常

早在1995年，Laakso M等人[8]对40例晚发型糖耐量受损（IGT）患者GK基因变异频率关系的研究就发现了GK基因突变的存在（图3），为糖尿病高危人群容易发生GK基因突变提供了证据支持。

此外，Leigh P 等人对空腹血糖受损（IFG）人群的研究发现，GK活性的显著下降可导致糖尿病患者内源性葡萄糖浓度升高[9]。具体而言，正常血糖时，IFG组的GK活性明显低于糖耐量正常（NGT）组（P=0.04）；而当高血糖时，NGT对内源性葡萄糖产生（EGP）的抑制作用显著高于IFG（P7.0%的糖尿病患者中，葡萄糖异生调节酶表达正常，但GK被抑制达60%以上，同时HbA1c、空腹血糖均与GK表达量呈负相关[17]。进一步的动物研究显示，α细胞的GK失活（表达量下降）可使α细胞分泌胰高血糖素增多[18]。上述研究均为T2DM患者中GK表达的变化及其临床意义提供了证据支持。GK在血糖稳态中发挥着核心作用。大量研究表明，T2DM患者的葡萄糖稳态失衡与GK功能下降有关。因此，恢复GK功能、提高其活性是糖尿病治疗的一种新的重要策略。

专家简介陈力博士，华领医药技术（上海）有限公司董事长、首席执行官、创始人，首席科学官。陈力博士曾任罗氏研发中国有限公司首席科学官，拥有20多年新药研发创新及管理经验。陈力博士于2011年成立华领医药，以“患者为先、创新为本、良药为民”为宗旨，运用“中西合璧、联合创新”的新药研发运营模式和“高标准、高质量、创造高价值”的经营理念，在5年内华领医药的糖尿病全球原创新药HMS5552成功取得中美临床试验批件、完成四个临床I期和临床II期POC试验，并在2017年全球率先启动同类产品III期临床试验和药品上市计划，实现全球首创、中国首发。在此期间，成功完成2亿美元融资和中国新药创新公司建设。

陈力博士1992年毕业于爱荷华州立大学，获博士学位，同年加入罗氏美国研发中心。在罗氏陈博士从一名药物化学资深研究员成长为高通量技术部主任，2004年回中国建立罗氏中国研发中心，任首席科学官和董事。陈力博士是35件授权专利发明人和17件专利申请发明人，并发表60多篇科学论文。

参考文献

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1.Matschinsky FM. Nat Rev Drug Discov, 2009,8(5):399-416.
2.Matschinsky FM, et al. Frontiers in Physiology 2019,10:148-163.
3.Matschinsky FM. Trends Pharmacol Sci 2013,34(2):90-9.
4.Matschinsky FM, et al. Diabetes Care 2011,34 Suppl 2:S236-43.
5.Lynedjian PB. Biochem J 1993,293 ( Pt 1):1-13.
6.Matschinsky FM.Diabetes 2002,51 (Suppl 3): S394-S404.
7.李小英等.中华糖尿病杂志,2019,11(7): 500-502.
8.Laakso M 1995,18(3):398-400.
9.Leigh P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014,99(7): E1154–E1162.
10.Jiang MH,et al. Diabetologia. 2008,51(8):1525-33.
11.Kiichiro U, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014,306(11):E1225-38.
12.Jiang MH , et al. Endocrinology. 2011;152(4):1284-9.
13.Torres TP,et al. Diabetes. 2009,58(1):78-86.
14.Seoane J，et al. J Biol Chem. 1999,274(45):31833-8.
15.Kalaiarasi P,et al.Eur J Pharmacol, 2009,606(1-3):269-273.
16.Silvia DG,et al. Diabetes.2005,54(3):727-35.
17.Haeusler RA et al. Mol Metab. 2014,4(3):222-6.
18.Davide B, et al. Nat Commun. 2018, 9: 546.



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