简洁版:抗抑郁药的认知改善效应 文献述评

 

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抑郁症(MDD)是全球致残的重要原因之一。约三分之二的抑郁症患者存在显著的认知症状,如难以思考、集中注意力及制定决策等;这些症状可能在抑郁情绪症状完全或部分缓解后仍持续存在,尤其是执行功能受损可造成显著的社会心理功能损害,导致患者难以真正回归工作和生活。

既往已有大量研究评估了抗抑郁药改善心境的效应,而探讨其促认知效应(procognitive effects)的证据则相对较少。此外,现有研究多基于患者主观报告的认知功能,但后者往往不能很好地反映实际认知损害。因此,有必要基于客观认知评估指标,对现有抗抑郁药(包括近年来出现的新型药物)的促认知效应进行全面回顾,包括认知改善与功能转归的相关性。

研究简介

日前,加拿大多伦多St Michael医院Michelle J. Blumberg及其合作者通过全面回顾相关英文文献,围绕抗抑郁药及其他药物(如神经兴奋剂)对抑郁症患者认知功能的影响进行了讨论,综述全文7月21日在线发表于J Clin Psychiatry

本项综述正式纳入的研究均采用随机对照或开放标签设计,使用客观认知评估指标;受试者年龄18-65岁,经由DSM或ICD确诊抑郁症。排除标准包括单次给药、采用自然观察设计、将心理治疗作为主要干预手段、仅使用主观认知指标、受试者当前存在自杀风险等,但研究者同样酌情分析了这些研究。

图1 完成每项研究的受试者数量
(Blumberg MJ, et al. 2020)
基于现有证据,三环类抗抑郁药(TCA)无认知改善效应;相比于SSRI及SNRI,伏硫西汀及安非他酮展现出了一定的认知改善效应。其他一些药物,如莫达非尼、苯丙胺及促红细胞生成素,对抑郁症患者的认知功能也具有显著的积极影响。

以下简要介绍有关抗抑郁药的主要结论,具体循证学证据详见原文(见文末文献索引)。

TCA

总体而言,现有研究提示此类药物无认知改善效应。尽管使用丙米嗪的抑郁症患者记忆力显著改善,但记忆任务表现与抑郁症状同样显著相关,提示丙米嗪并不能直接改善记忆功能。此外,阿米替林对记忆力存在显著的不良影响。

有关TCA的研究普遍受限于较小的样本量及较短的研究时长,且没有一项研究将TCA对患者功能的影响纳入考虑。此外,这些研究所使用的客观认知指标五花八门,也可以解释研究之间结果的差异。然而,考虑到TCA(如阿米替林及氯米帕明)的可接受度劣于其他很多有效的抗抑郁药,未来或许没有必要继续探讨TCA对抑郁症患者认知的影响。

SSRI及5-HT能药物

总体而言,一些资历较老的SSRI,如氟西汀及氟伏沙明,似乎没有直接改善抑郁症患者认知功能的效应,而相对较新的5-HT能药物似乎有望对认知功能带来积极的影响。

例如,艾司西酞普兰与执行功能、注意、加工速度、言语记忆及非言语记忆的改善显著相关,但却可能损害言语流畅性。近年来的研究进一步显示,相比于艾司西酞普兰,其他一些新型抗抑郁药,如伏硫西汀和度洛西汀,在改善成年抑郁症患者认知损害方面似乎更胜一筹。

研究显示,伏硫西汀可有效改善老年抑郁症患者的认知功能,而本项综述则发现了更多支持该药改善认知功能的证据。伏硫西汀的认知改善效应很大程度上是直接的、独立于抑郁症状改善的,提示该药或可将认知损害作为特异性的靶症状。伏硫西汀的这一效应可能源自其针对一系列神经递质(如DA、NE、GABA)的调节效应,及其多模式的5-HT能作用机制。伏硫西汀带来的认知改善与患者的功能水平改善显著相关;这一点也很重要,因为总体功能损害是抑郁症患者普遍面临的重要问题。综上,针对抑郁症患者的认知及总体功能损害,伏硫西汀拥有优越性。

SNRI及NRI

与SSRI情况类似,较新的SNRI在改善抑郁症患者认知功能方面的表现优于较老的SNRI,如瑞波西汀(以抑制NE再摄取为主,同时具有较弱的5-HT再摄取抑制效应,有时被归入NRI)。

如有证据显示,左旋米那普仑和去甲文拉法辛均可显著改善抑郁症患者的认知功能;对前者而言,基线认知损害更重的患者认知获益更大,提示该药在此类患者中的应用价值。并且,左旋米那普仑及去甲文拉法辛均可改善抑郁症患者的总体功能。

有两项研究显示,度洛西汀可改善多个认知功能域;但另一项比较度洛西汀、伏硫西汀及安慰剂的研究中,度洛西汀并未显著改善患者的认知功能。之所以出现研究结果不一致的现象,原因可能在于研究使用的认知指标存在异质性,以及前两项研究并未纳入对照组。然而,另一项随机双盲安慰剂对照研究(因受试者年龄过大而未被纳入本项系统综述)则显示,针对老年复发性抑郁患者,度洛西汀显著改善了这些受试者的总体认知功能。

NDRI

一种假说认为,具有较强NE能效应的抗抑郁药有助于改善认知功能。本项综述纳入的研究中,安非他酮显示出了针对抑郁症患者认知功能的积极效应,包括记忆及加工速度。其他研究也支持这一发现。例如,一项研究因纳入存在自杀风险的患者而被排除在外;该研究中,为期8周的安非他酮治疗显著改善了这些患者的神经认知表现。此外,一项自然观察性研究同样显示,安非他酮改善记忆功能的效应显著优于SSRI。

多项研究显示,安非他酮治疗后的言语记忆改善与患者的总体功能改善显著相关,但其机制很少在人类群体中加以研究。一般认为,安非他酮的这一效应与DA及NE再摄取抑制及其主要代谢产物——羟基安非他酮有关。一项使用微透析技术的研究显示,给予小鼠安非他酮后,伏隔核细胞外DA及NE水平升高;另一项研究中,给予大鼠安非他酮后,其前额叶皮质的上述神经递质水平升高。前额叶皮质NE再摄取抑制可改善抑郁症患者的执行功能,但这一点在两项针对安非他酮的研究中均未得到体现:第一项研究中的患者较年轻(平均年龄24岁),其认知功能损害不及老年患者重,因为认知损害与抑郁发作的累积时长有关;第二项研究未评估执行功能。

结语

本项综述严格聚焦于抗抑郁药对抑郁症患者客观认知指标的改善效应。尽管部分研究得到了较为确切的阳性结果,但总体而言,不同研究的结论存在冲突或不确定性。目前看来,伏硫西汀的认知改善效应拥有最多的支持证据;SNRI、NRI及安非他酮也有潜力,但仍需要更多的证据。

与抑郁症患者认知功能损害相关的因素很多,如抑郁严重度、抑郁发作的累积时长、共病等。此外,不同患者认知损害的表现及体验不尽相同,而不同药物所针对的认知功能域也有差别。因此,改善急性期及缓解期抑郁症患者的认知损害仍颇具挑战性,有待进一步研究。
「看得见摸得着」的抑郁症认知症状 | CSP2017

2017-09-15



文献索引:Blumberg MJ, Vaccarino SR, McInerney SJ. Procognitive effects of antidepressants and other therapeutic agents in major depressive disorder: a systematic review. J Clin Psychiatry. 2020;81(4):19r13200.

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