卒中治疗进展大盘点：关注新药，不忘老药

本综述总结了新兴治疗方法，这些方法已从II期和III期临床随机对照试验（RCT）中显示出预防卒中的作用。此外，本综述也概述了卒中一级预防和治疗中有效的药物，这些药物有望在未来的RCT中进一步应用于卒中二级预防当中。...

在缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）之后，即使采用当前指南推荐的治疗方法（强化他汀、降压和抗血小板）和改变生活方式，终生卒中复发、冠状动脉事件和血管性死亡的风险仍然很高，据估计每年仍有2.5％至4.0％的卒中复发风险。因此，如何进一步降低卒中和TIA等血管事件的发生率任重道远。本综述总结了新兴治疗方法，这些方法已从II期和III期临床随机对照试验（RCT）中显示出预防卒中的作用。此外，本综述也概述了卒中一级预防和治疗中有效的药物，这些药物有望在未来的RCT中进一步应用于卒中二级预防当中。

阿司匹林[也称为乙酰水杨酸（ASA）]不可逆地抑制血小板环氧化酶，仍然是非心源性栓塞性卒中二级预防最广泛使用的单一抗血小板药物。目前，很多RCT显示，其他抗血小板药（氯吡格雷、dypridamole、三氟柳、替卡格雷、西洛他唑）或抗凝药（达比加群、利伐沙班和华法林）在非心源性栓塞性卒中后重大心血管事件或复发性卒中风险预防方面，并不优于阿司匹林。

SOCRATES试验比较了替卡格雷（可逆性结合血小板P2Y12受体）与阿司匹林对轻型急性缺血卒中或TIA后重大心血管事件的预防作用，研究结果未显示出替卡格雷优于阿司匹林。但是，替格瑞洛相对于阿司匹林明显降低了次要终点事件的发生率（估计相对危险度降低了11％）。THALES试验是一项双盲、安慰剂对照、国际性、多中心、III期RCT，比较了替格瑞洛联合阿司匹林与单独阿司匹林在轻型急性缺血性卒中或TIA后二级预防中的有效性和安全性，重点关注了脑血管动脉粥样硬化患者，预期在2020年可得到结果。PRINCE是最近发表的前瞻性、多中心、II期RCT，比较了替加瑞洛（180 mg负荷剂量；90 mg，2次/日）联合阿司匹林（100mg/日）与氯吡格雷（300mg负荷剂量；75mg，1次/日）联合阿司匹林（100mg/日）的疗效，结果显示前者可以明显改善急性缺血性卒中或TIA后血小板反应性和降低卒中复发的风险。

尽管另外2项RCT 的结果已证实短期阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板在轻型急性缺血性卒中或TIA中的疗效，但这些患者远期还存在心血管风险，而单一抗血小板药对这些患者的远期疗效仍有待进一步研究探讨。COMPASS是一项双盲RCT，比较了低剂量利伐沙班（2.5mg，2次/日）联合阿司匹林（100mg/日）与阿司匹林单药对稳定性动脉粥样硬化性血管疾病患者心血管结局的预防作用，结果显示联合治疗组疗效更佳。在预定义的COMPASS亚组分析中，低剂量利伐沙班联合阿司匹林对有卒中病史的患者特别有效，缺血性/未定义和致残性卒中的发生率分别降低了67％和57％。COMPASS的另一亚组分析表明，与阿司匹林单药相比，低剂量利伐沙班联合阿司匹林可使心源性栓塞性卒中和来源不明栓塞性卒中（ESUS）的风险降低60％和70％。

低剂量利伐沙班联合阿司匹林作为一种新的潜在的抗血栓药，可用于临床动脉粥样硬化和既往卒中病史患者的长期二级预防，值得进一步研究。CATIS-ICAD是一项正在进行的试验，该研究将有近期缺血性卒中或TIA病史（归因于颅内动脉粥样硬化）的患者随机分配至低剂量利伐沙班联合阿司匹林组或单独使用阿司匹林，研究结果值得期待。研究显示遗传性XI缺乏症的患者心血管事件和静脉血栓栓塞事件的发生率明显低于XI活性正常的个体。而严重因子XI缺乏症具有预防缺血性卒中的保护作用，而较高的XI因子水平则与高缺血性卒中风险相关。有研究认为，缺血性卒中发作后循环因子XI的活性与卒中的严重程度和不良预后有关。动物实验得出类似结果：与野生型对照小鼠相比，因子XI基因敲除小鼠对大脑中动脉短暂闭塞期间血管闭塞性纤维蛋白的形成具有更高的抵抗力，脑组织梗死的体积要小得多。孟德尔随机研究进一步支持XI因子水平和心源性栓塞性卒中和ESUS的风险正相关，但尚无证据显示XI因子水平与蛛网膜下腔或脑出血风险之间相关。

AXIOMATIC-SSP是一项正在进行的国际性双盲、安慰剂对照、剂量范围II期RCT，该研究观察了新型因子XIa抑制剂（BMS-986177）联合双重抗血小板治疗（100mg阿司匹林和75mg氯吡格雷）在病变部位伴颅内外动脉粥样硬化证据的卒中患者卒中复发的预防作用。另一项PACIFIC-STROKE试验是一项国际性、安慰剂对照、双盲剂量II期RCT，评估了另一口服FXIa抑制剂（BAY-2433334）在急性非心源性栓塞性缺血性卒中患者中的疗效和安全性。SPARCL试验评估了降脂在卒中预防中的作用，结果显示使用高剂量他汀类药物（80mg/日阿托伐他汀）可明显降低近期缺血性卒中或TIA患者复发性卒中和心血管事件的总体风险。SPARCL试验发布14年后，TST试验研究者发现，对于近期有缺血性卒中或TIA并有脑血管或冠状动脉粥样硬化迹象的患者，使用他汀类药物把低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降到70 mg/dL（1.8mmol/L）以下可明显降低随后发生重大心血管事件的风险。

最近的两项RCTs 表明，PCSK9抑制剂evolocumab和alirocumab对他汀类药物治疗有明显的附加疗效，两者可使LDL胆固醇进一步降低50％以上并使患有动脉粥样硬化性心血管疾病或近期心肌梗塞患者的心血管疾病风险进一步降低25％。类似于evolocumab和alirocumab，小干扰RNA治疗剂inclisiran通过抑制肝脏PCSK9使动脉粥样硬化性心血管疾病或有动脉粥样硬化性心血管疾病同等风险患者（2型糖尿病、家族性高胆固醇血症或10年心血管事件风险为20％）的LDL胆固醇水平额外降低50％。此外，evolocumab和alirocumab均可使有卒中病史亚组缺血性卒中风险降低25％。这些试验的结果与最近报道的一项大规模的全基因组关联研究一致。

脂蛋白（a）与急性缺血性卒中患者发生卒中和复合血管事件高复发风险相关。丹麦一项未经选择的大型人群研究中，血浆脂蛋白（a）水平升高与缺血性卒中的危险性正相关。荟萃分析显示，脂蛋白（a）升高是缺血性卒中的独立危险因素，特别是年轻卒中患者。

另一个病例对照研究显示，脂蛋白（a）成为年轻和中年成年人隐源性缺血性卒中的独立危险因素。脂蛋白（a）水平升高也是颅内动脉粥样硬化进展和卒中复发风险增加的独立危险因素。根据全基因组关联研究和孟德尔随机研究显示，脂蛋白（a）与动脉粥样硬化引起的卒中风险增加相关，而与总缺血性卒中或心源性栓塞性卒中风险不相关。进一步的研究显示脂蛋白（a）可能与动脉粥样硬化性血栓性血管疾病有关联。虽然在高血浆脂蛋白（a）患者中，他汀类药可明显降低LDL胆固醇水平，但来自大型临床试验的证据表明他汀类药对脂蛋白（a）的血浆水平无影响。

最近的一项荟萃分析表明，他汀类药治疗实际上会增加脂蛋白（a）水平。近期全基因组关联研究得出相同结论，即他汀类药治疗期间脂蛋白（a）基因遗传变异与心血管事件有关，而与LDL胆固醇降低的程度无关。

此外，alirocumab抑制PCSK9的同时也降低LDL胆固醇和脂蛋白（a）的水平。目前正在进行的一项双盲安慰剂对照RCT观察了alirocumab预防颅内动脉粥样硬化患者卒中复发的安全性和有效性。靶向脂蛋白（a）合成的反义寡核苷酸疗法也有望作为降低脂蛋白（a）介导的残留心血管风险的治疗策略。实际上，一种有效的肝细胞定向反义寡核苷酸脂蛋白（a）抑制剂在II期临床试验中未引起安全隐患，其可在高脂蛋白（a）患者中以剂量依赖性方式明显降低脂蛋白（a）水平。秋水仙碱是一种针对痛风、白塞病和家族性地中海热的抗炎药。实验数据表明，炎性细胞参与了动脉粥样硬化的各个发展阶段，有研究检测了循环指标（如高敏感性C反应蛋白），反映动脉粥样硬化性炎症与血管事件相关。研究显示秋水仙碱是缓解动脉粥样硬化相关炎症的一种新颖而有前途的治疗方法，其作用是通过减轻微管介导的炎症过程介导，如炎症细胞的运动和NLRP3炎症小体的活化。

最近的文献显示秋水仙碱可使稳定性冠心病患者获益，因其可以降低炎症相关的心肌梗塞和其他心脏结局。最近的试验还证明了每日低剂量秋水仙碱（0.5-1mg）在ST段抬高型心肌梗死患者中可预防复发性心包炎和减小梗死面积。除标准的二级预防措施外，低剂量秋水仙碱（0.5 mg/日）可以安全且有效地预防稳定型冠心病患者的心血管事件。一项III期国际RCT中，低剂量秋水仙碱（0.5 mg/日）较安慰剂更能降低急性心肌梗死患者缺血性心血管事件的风险。就卒中预防而言，COLCOT试验显示秋水仙碱可使卒中相对风险降低74％。最近的荟萃分析也显示，对于有冠心病史的患者，低剂量秋水仙碱可使卒中风险降低70％。

CONVINCE是一项正在进行的多中心RCT，纳入了非心源性栓塞性轻型缺血性卒中或TIA患者，观察了低剂量秋水仙碱（0.5mg/日）联合当前的卒中二级预防策略，是否对预防复发性卒中和重大血管事件有额外的疗效。

尽管目前的证据不足以支持在缺血性卒中患者中应用免疫调节剂以降低卒中风险或改善功能结局，但通过选择性调节卒中患者免疫系统来靶向炎症级联反应已成为一种有前途的选择。胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）激动剂是较新的降糖药。RCT已证明GLP-1R激动剂可使 2型糖尿病和有心血管危险因素患者获益，其降低卒中风险的疗效强于降低其他心血管疾病风险。在REWIND试验中，随机接受度拉糖肽治疗的患者，其缺血性卒中的风险明显降低，在随访期间出血性卒中的风险无明显差异，并且在有卒中病史亚组中有类似的趋势。

最近的荟萃分析显示GLP-1R激动剂可降低卒中和非致命性卒中的风险。尽管GLP-1R激动剂在改善心血管事件中的疗效已部分归因于这些药物与胆固醇水平、血压水平、体重减轻和血小板聚集有关，但这些药物减少脑血管事件的机制尚未完全阐明。其他类型的新型降糖药（钠转运蛋白2抑制剂和过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ激动剂）也似乎可以降低缺血性卒中的风险。IRIS试验显示吡格列酮可使非糖尿病伴胰岛素抵抗和近期卒中和TIA患者的缺血性卒中风险减少28％。值得注意的是，迄今为止，仅在患有2型糖尿病或糖代谢异常的患者中证明了使用这些新型降糖药可降低缺血性卒中，在无糖尿病患者中尚在进行中。尽管RCT的证据为缺血性卒中或TIA后使用降压药提供了坚定的支持，但血压降低程度与缺血性卒中或TIA患者的长期预后尚不明确。SPS3试验显示，腔隙性卒中后将收缩压控制于130mmHg以下，脑出血相对危险度减少63％。此外，荟萃分析显示血压降低的程度与反复发生的脑血管和心血管事件的风险降低呈线性关系。从初始脑缺血到开始二级预防策略之间的时间性对于药物干预的价值至关重要。在急性脑缺血后的几周内，使用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗能使患者获益，但非长期性。

未来的试验应根据缺血性卒中病因机制亚型考虑治疗效果的差异。例如，颅内动脉粥样硬化在卒中预防试验中并未被视为单独的疾病，并且与颅外动脉粥样硬化疾病一起归为大动脉粥样硬化。

但是，有证据表明，颅内动脉粥样硬化引起的缺血性卒中与颅外动脉粥样硬化斑块引起的脑栓塞在病因学上存在差异。在亚洲人群中，颅内动脉粥样硬化也更为普遍，提示了颅内血管对动脉粥样硬化的潜在遗传易感性。与颅外动脉粥样硬化（主要是动脉-动脉栓塞）的卒中机制相反，颅内动脉粥样硬化性缺血性卒中的病理生理基础似乎更为复杂，包括原位血栓形成血管闭塞、动脉栓塞、灌注不足和分支动脉闭塞。据报道，与颅外动脉粥样硬化疾病相比，颅内动脉粥样硬化病灶更稳定，与炎症相关的动脉粥样硬化更少。

此外，未来的试验还应考虑将末端器官损害的影像学和实验室标记物作为终点。临床诊断的卒中与影像发现的无症状性脑梗塞之间的差异不在于发病机理，而在于病变部位和大小。许多无症状性脑梗死与非特异性症状相关，这些症状在当时并未引起卒中的诊断。最近的多中心RCT证实，无症状性脑梗塞的发生率至少是临床缺血性卒中的2到3倍。无症状性心肌梗塞的诊断可以基于生物标志物（例如心电图变化或肌钙蛋白升高），那么也应将通过神经影像学检测到的无症状性脑梗塞视为结局之一。当前用于卒中二级预防的药物包括降压药、他汀类药和抗血小板药，这些药物可有效预防复发性卒中，但还需要更多的保护措施（图1）。在适当设计的RCT范围内评估针对脂蛋白（a）的反义寡核苷酸和GLP-1R激动剂，以及正在进行研究的其他新型治疗方案，可能会为卒中二级预防提供更多治疗选择。

参考文献：Aristeidis H. Katsanos, Robert G. Hart.New Horizons in Pharmacologic Therapy for Secondary Stroke Prevention Abstract Full Text. JAMA Neurol. 2020; doi: 10.1001/jamaneurol.2020.2494.

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