心对话丨特殊情况下的房颤抗凝治疗选择

对话专家：杨新春教授、方全教授、张闻多教授、杨德彦教授、李蕾教授...

一. 冠心病合并房颤患者的临床特征与挑战

1. 冠心病合并房颤的危害

房颤和冠心病互为危险因素。作为最常见的心律失常之一，房颤患者常合并冠心病，而冠心病是最常见的血栓性疾病，房颤是其潜在的危险因素。此外，房颤和冠心病有共同的危险因素，包括高龄、高血压、糖尿病等。

冠心病合并房颤的患者并不少见。国内外的数据显示，冠心病患者合并房颤的比例超过20%。与未合并房颤者相比，无论是稳定性冠心病还是急性冠脉综合征（ACS）患者，合并房颤后死亡风险显著增加。

中国急性心肌梗死注册研究显示，对于急性心梗患者，合并房颤显著增加再发心梗、卒中及死亡风险。

2. 冠心病合并房颤，如何平衡抗凝与抗血小板治疗？

冠状动脉内血栓和房颤血栓形成机制不同，前者为动脉血栓，抗血小板治疗可降低不良事件风险；后者为静脉血栓，抗凝疗效优于抗血小板治疗。冠心病合并房颤的患者，如何平衡抗凝与抗血小板治疗，一直是临床研究的热点。

国内外指南一致推荐，抗凝治疗应贯穿冠心病合并房颤患者治疗的始终。二. 冠心病合并房颤患者，利伐沙班的临床研究数据

1. PCI术后/ACS合并房颤

2013年发表的WOEST研究是一项中等规模的开放性试验，纳入573例患者，对三联抗栓治疗（VKA+氯吡格雷+阿司匹林）与双联抗栓治疗（VKA+氯吡格雷）的安全性进行了比较。WOEST研究中，69%的患者合并房颤，包括置入人工瓣膜者。

结果发现，与三联抗栓治疗组相比，双联抗栓治疗组出血发生率显著降低，血栓栓塞事件发生率无明显差异。PIONEER AF-PCI研究是第一项探讨VKA和NOAC对PCI后非瓣膜性房颤患者相对出血并发症风险的大样本随机、对照、多中心试验，研究设计如下。分析发现，与经典三联抗栓治疗相比，两种剂量的利伐沙班治疗均显著减少出血事件，同时三种治疗方案的疗效相当，无显著差异。利伐沙班是首个拥有行PCI的房颤患者临床随机对照试验数据的NOAC。考虑到安全性和实践应用，与其他两种治疗方案相比，利伐沙班15 mg qd+一种抗血小板药物的治疗方案当前更常用。

2018年ESC血运重建指南建议，PCI术后需服用抗凝药物的患者应根据血栓与出血风险，选择双联或三联抗栓治疗方法。2. 慢性冠脉综合征（CCS）合并房颤

AFIRE研究评估了CCS合并房颤患者利伐沙班单药抗凝对比利伐沙班+抗血小板药物的疗效和安全性。结果显示，利伐沙班单药治疗在安全性终点方面优于联合治疗，疗效终点方面单药治疗非劣于联合治疗，支持指南对CCS合并房颤患者单一抗凝治疗的推荐意见。2018年欧洲和北美共识均推荐，房颤行PCI患者术后12个月停用抗血小板治疗，并继续采用卒中预防剂量的口服抗凝药。

2019年ESC CCS指南建议，CCS合并房颤患者推荐采用口服抗凝药单药治疗。

三. 冠心病合并房颤患者，利伐沙班的探索与机制

利伐沙班显著抑制血小板聚集、黏附和血栓形成，可不依赖凝血酶，直接抑制PAR-1介导的血小板聚集。研究显示，缺乏凝血酶时，利伐沙班仍可显著抑制血小板聚集，且呈剂量相关性。利伐沙班在冠心病合并房颤领域做出充分探索，为疾病管理提供全程抗栓方案。问题：对于80岁以上的冠心病合并房颤患者，利伐沙班选择2.5 mg bid还是15 mg qd？

杨新春教授：对于冠心病合并房颤的患者，尤其是ACS患者，如果患者既往无房颤病史，只在心梗期间发生房颤，这种情况下房颤可能与缺血相关，可以按照普通ACS患者进行急性期抗栓治疗，后续抗栓策略视房颤复发情况而定。

如果患者既往有房颤病史，在接受抗凝治疗的情况下发生ACS，这类患者才是真正意义上的冠心病合并房颤。

ACS患者已经发生缺血事件，因此都属于高缺血风险患者，其抗栓治疗策略应取决于出血风险。目前指南倾向于减少三联抗栓时长，即减少出血风险，PCI围术期可使用三联抗栓治疗，1个月后根据患者的出血风险决定是否转为双联抗栓。

对于80岁以上的冠心病合并房颤患者，选择1个月或3个月的三联抗栓治疗都是合理的，重要的是要和患者及家属沟通发生出血或缺血事件的危害。个人更倾向于1个月三联抗栓后选择利伐沙班10 mg+氯吡格雷的治疗策略。

安全性是抗凝治疗中的关键问题。抗凝治疗在减少卒中风险的同时，也让患者面临出血风险。ROCKET AF研究提示，合并一项危险因素后患者大出血的风险显著增加。高危患者抗凝治疗的安全性更需关注。

一. 利伐沙班在房颤卒中预防方面的疗效

利伐沙班是最早开展随机双盲研究的NOAC。ROCKET AF研究是随机双盲、双模拟、国际多中心、大型III期临床试验，纳入全球超过14万例患者，其中我国有496例患者参加。患者分别接受利伐沙班20 mg qd（肾功能受损者剂量为15 mg qd）或华法林治疗590天，随访707天。主要疗效终点是卒中或体循环栓塞，主要安全性终点是大出血和临床相关非大出血。

ROCKET AF研究纳入更多高卒中风险、高出血风险的患者。研究发现，与华法林相比，利伐沙班显著减少卒中与体循环栓塞事件21%。研究证实，利伐沙班20 mg抗凝效果不劣于华法林，且安全性远高于华法林。

二. 利伐沙班在房颤卒中预防方面的安全性

ROCKET AF研究显示，利伐沙班显著减少颅内、重要器官和致死性出血事件，如下图。亚组分析中，在不同肾功能、不同年龄、不同合并症的患者中，利伐沙班均具有良好的安全性。ROCKET AF中国亚组分析证实，利伐沙班在我国患者中表现出良好的疗效及安全性（下图），我国、东亚及其他地区的各个安全性终点结果与整体人群趋势一致。2016年发表的REVISIT-US研究显示，与华法林相比，利伐沙班显著降低缺血性卒中和颅内出血的复合终点事件39%，显著降低颅内出血风险47%。阿哌沙班和达比加群治疗虽然与缺血性卒中及颅内出血的复合终点事件减少相关，但无统计学差异，如下图所示。台湾一项纳入近8万例房颤患者的真实世界数据显示，东亚非瓣膜性房颤患者中，利伐沙班在降低各疗效和安全性终点发生率方面均优于华法林，有统计学差异。台湾一项回顾性队列研究显示，利伐沙班在不同特征的非瓣膜性房颤患者中，均显著降低大出血风险。此外，XAMOS、XANTUS和XALIA都是高质量的前瞻性真实世界研究，结果充分证明了利伐沙班的疗效和安全性。

无论是III期ROCKET AF研究的总体结果、东亚数据、我国数据，还是前瞻性真实世界数据的总体结果、东亚数据、我国数据，以及回顾性数据库分析，利伐沙班在房颤患者卒中预防中的安全性经过了反复验证，拥有完整的证据链。一. 病例分享

1. 病例简介

患者女性，72岁，阵发性非瓣膜性房颤3年，自诉记忆力减退，易忘记服药，血压165/95 mmHg。既往高血压病史20年，冠心病病史3年，无卒中、心衰和糖尿病病史。

实验室检查示肌酐清除率为48 ml/min。CHA2DS2-VASc评分为4分，HASBLED评分为3分。

2. 房颤卒中预防方案探讨

根据2016年ESC/EACTS房颤管理指南以及我国2018年发布的关于房颤目前的认识和治疗建议，所有CHA2DS2-VASc评分≥3分的女性房颤患者，推荐长期口服抗凝治疗以预防血栓栓塞；不推荐抗血小板单药治疗用于房颤患者的卒中预防。

2016年ESC/EACTS房颤管理指南建议，房颤患者起始口服抗凝治疗时，如果符合NOAC使用指证，推荐NOAC优于VKA。已采用VKA治疗的房颤患者，如TTR控制不佳或患者倾向于NOAC且无NOAC禁忌证，可考虑改用NOAC。

因此，该例老年患者可选择NOAC治疗。患者合并冠心病、轻度肾功能不全，如何选择NOAC？

ROCKET AF研究纳入14264例中高危非瓣膜性房颤患者，随机接受利伐沙班20 mg qd或华法林治疗，中位随访707天。结果显示，利伐沙班治疗期间疗效显著优于华法林，显著减少颅内出血、重要器官出血及致死性出血。当按照年龄进行分层时，利伐沙班在不同年龄患者中具有一致的安全性，老年患者中，利伐沙班安全性与整体人群一致。ROCKET AF研究纳入2950例中度肾功能不全的患者，分别使用利伐沙班15 mg或华法林治疗。结果显示，在中度肾功能不全的房颤患者中，利伐沙班可显著减少致死性出血61%。此外，美国一项回顾性队列分析显示，与VKA相比，利伐沙班可显著降低房颤患者肾功能减退风险。

考虑到不同NOAC在体内肾脏代谢及清除途径存在差异，以及利伐沙班的肾脏保护作用、稳定的血药浓度，柳叶刀专家建议指出，对于合并慢性肾病的非瓣膜性房颤患者，推荐使用利伐沙班；对于伴发冠脉疾病的房颤患者，推荐首选利伐沙班。

因此，对于本例老年患者，给予利伐沙班15 mg od进行抗凝治疗。

二. 要点总结

房颤患者卒中预防推荐进行口服抗凝治疗。对于房颤卒中预防的抗凝治疗，国内外指南优先推荐NOAC，因其疗效和安全性优于华法林，且NOAC较华法林减少肾功能减退及痴呆风险，临床使用更简便。

此外，利伐沙班较少通过肾脏代谢，冠脉获益明显，服药方便，患者依从性更好，适合老年房颤患者。

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