【艺语芳评】SGLT-2抑制剂：用证据奠定神位
火车不是推的，泰山不是垒的，牛皮不是吹的，“神药”的地位是需要证据维持的……...
心血管并发症是T2DM致死致残的主要原因，因此糖尿病的治疗不应仅仅着眼于血糖的达标，更应关注对大血管预后的改善。在相当长的时期内，虽然我们先后拥有了多种降糖药物（胰岛素、磺脲、双胍、格列奈、噻唑烷二酮、糖苷酶抑制剂乃至DPP-4抑制剂），虽然急性高血糖事件得到了有效的控制，虽然降糖治疗减少了部分微血管并发症的发生，但大血管并发生犹如一块顽疾，迟迟未被攻克。这一尴尬局面直到2015年EMPA-REG研究结束后才被打破，T2DM的药物治疗自此进入了全新时代。
作为一类降糖药物，达格列净、恩格列净、卡格列净先后于2012-2014年间被美国和欧洲批准用于降糖治疗，我国也于2017年批准了这三种药物的临床应用。作为全新作用机制的药物，SGLT-2抑制剂上市伊始，并不被很多人看好，特别是在安全性耐受性方面曾经饱受质疑。然而临床应用数年之后，特别是多项设计严谨的大型RCT研究的完成，不仅打消了安全性方面的顾虑，更论证了其多方位获益的卓越作用。
2015年，应用恩格列净进行的EMPA-REG OUTCOME研究率先打破了降糖药物治疗不能改善T2DM大血管预后的僵局。随后于2017年公布的CANVAS研究证实卡格列净也具有相似的临床作用。次年，DECLARE-TIMI 58研究又表明达格列净可以降低心血管死亡或因心衰住院事件发生率。这三大研究初步论证了SGLT-2抑制剂对T2DM患者的大血管保护作用。
与此同时，这些研究还给我们提供了一个重要线索——此类药物在慢性心衰方面可能具有潜在的有益作用。这一推测迅即被RCT研究所证实。先后于2019年公布的DAPA-HF研究与2020年揭晓的EMPEROR-Reduced研究一致证实，对于慢性射血分数减低的心衰患者，无论是否合并糖尿病，达格列净或恩格列净均能显著减少主要不良心血管事件的发生。这两项研究不仅将SGLT-2抑制剂的适用范围拓展到了糖尿病之外，更为慢性心衰的药物治疗提供了全新手段。
令人心动的故事并未就此结束。2019年公布的CREDENCE研究显示，卡格列净可以显著降低合并CKD的T2DM患者肾脏复合终点与心血管事件发生率。这一发现使得人们对SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用产生了浓厚的兴趣。很快，时隔16个月之后揭晓的DAPA-CKD研究证实，对于CKD患者，无论是否合并T2DM，应用达格列净治疗均能显著降低肾功能恶化、或肾脏与心血管死亡风险。众所周知，长期以来，除了ACEI与ARB外，我们对于CKD尚缺乏有效的治疗药物，而SGLT-2抑制剂为大量CKD患者带来了生的希望。
在短短5年的时间里，以降糖药面世的SGLT-2不断铸就辉煌。从降糖作用到T2DM患者的大血管保护，又从心衰再到CKD，这类药物用抓铁有痕、踏石留印的表现昭示了自己神一样的存在，也用确凿的证据推动着其在指南中地位的不断提升。
试问，在数不胜数的药物中，又有谁能出其右呢？
【后记】火车不是推的，泰山不是垒的，牛皮不是吹的，“神药”的地位是需要证据维持的。
（河北省人民医院 郭艺芳）
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