华山神内NMO-MS专业组重磅呈现： NMOSD在中国——患者生活质量和就医体验的调查

本文作者：华山神内NMO-MS专业组...

华山神内NMO-MS专业组系统评价视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）对中国患者生活质量（QoL）、就医体验、家庭社会生活的影响。本研究揭示中国NMOSD患者的诊疗现状及其对患者的生理、心理健康、社会生活以及经济状况的影响。可为患者、患者组织及NMOSD医生的临床诊疗活动提供参考，同时也为研究未来标准治疗药物如何改变患者的生活质量提供基线数据。文章于2020年11月1日，在Multiple Sclerosis and Related Disorders （MSARD）上发表。

本文作者：华山神内NMO-MS专业组视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）是一种多累及视神经和脊髓的中枢神经系统自身免疫性炎性疾病。水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）靶向攻击水通道蛋白4，是本病特异性的致病抗体，在大多数NMOSD患者的血清中均可检测到(Lennon et al.，2004）。NMOSD的发病率约为0.05 - 4.4/100,000，女性多发，女性：男性比例约为3:1 - 9:1，且30 - 40岁为高发年龄（Bukhari et al., 2017；Cook et al., 2019；Mori et al., 2018；Papp et al., 2018；Viswanathan and Wah, 2019）。NMOSD在高加索人种中发病率较低。在中国，NMOSD是最常见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，而多发性硬化（MS）则相对罕见（ZhangBao et al., 2017）。

NMOSD极易复发，反复发作可导致神经功能残疾的累积。2019年之前，尚无获批的预防NMOSD复发的药物。因此，主要的防复发方案均为超适应证用药，包括口服激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等（Bruscolini et al., 2018；Fujihara, 2019；Kleiter and Gold, 2016；Romeo and Segal, 2019；Weinshenker and Wingerchuk, 2017）。最近，NMOSD的治疗取得巨大突破，依库珠单抗（Eculizumab）, CD19单抗（Inebilizumab）及萨利珠单抗（Satralizumab）的临床试验均获得可喜的结果（Cree et al., 2019；Pittock et al., 2019；Traboulsee et al., 2020；Yamamura et al., 2019），在未来可能极大地改善患者的生活质量（QoL）。此前已有研究系统揭示了北美NMOSD患者生活质量的决定因素（Beekman et al., 2019）。然而，目前尚缺乏有关中国NMOSD患者生活质量的数据。

在本研究中，我们使用了 “NMOSD特异性生活质量调研问卷”（Beekman et al., 2019）并结合完整的“多发性硬化生活质量量表（Multiple Sclerosis Quality of Life-54 scale，MSQoL54）”，以展现中国NMOSD患者的生存现况和就医体验，同时观察NMOSD对中国和美国患者影响的差异。

1. 研究对象

2019年9月至2020年2月，在上海市罕见病防治基金会及“NMO上海之家”（www.nmofamily.cn）患者组织的支持下，来自中国25个省份共计226名患者参与了本研究。复旦大学附属华山医院神经内科NMOSD专科医生对每个受访患者的病史及诊断进行了审核。

入选标准为：（1）符合2015年NMOSD诊断标准（Wingerchuk et al., 2015）；(2) 无阅读或听力障碍，可正确理解问卷中的每一个问题。受访者独立或在家属帮助下通过网络（61%, 128/210）或在门诊诊间（39%, 82/210）完成问卷。无论哪种方式，受访者均可获得NMOSD专科医生的指导，以确保患者正确理解问卷内容。排除标准：（1）不符合2015年NMOSD诊断标准；（2）即使在医疗专业人员的帮助下也无法正确理解问卷内容，无法完成问卷。最终210名受访者纳入分析。

2. 调查工具包括MSQoL-54和NMOSD特异性生活质量调研问卷。

GJCF-NMOSD特异性生活质量调研问卷（links.lww.com/NXI/A120）使用定量的李克特(Likert)量表，分为9个部分：背景资料、生理心理健康、NMOSD对日常生活的影响、NMOSD诊断、治疗、复发、诊疗科室、NMOSD相关医疗支出和人口学。专业的翻译人员和华山医院NMOSD专科医生对英文版问卷进行了中文翻译，并进一步应用翻译软件XLIFF Editor 2.5再次审核内容，确保中文版问卷翻译的内在一致和科学准确。

3. 统计分析使用IBM SPSS 26.0（IBM Corp., Armonk, NY, USA）和R 3.6.3 corrplot软件包（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）进行数据分析。定量资料分析采用Student t检验、单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验。定性资料采用Fisher精确检验或卡方检验。以Pearson或Spearman相关性分析确定研究变量之间的相关性。显著性水平α设定为 0.05，所有检验均为双侧检验。

1. 诊断、人口学特征和居住状况➤ 所有受访患者均满足2015年NMOSD诊断标准（Wingerchuk et al., 2015）。女性受访患者的数量（91.9%, 193/210）远远超过男性（8.1%, 17/210）。其中94.8%（199/210）血清AQP4-IgG阳性（基于转染细胞检测法, CBA），6例AQP4-IgG阴性，5例AQP4-IgG状态未知。



➤ 受访患者最常合并的自身免疫性疾病为干燥综合征（10.5%, 22/210），自身免疫性甲状腺疾病（7.1%, 15/210），系统性红斑狼疮（1.4%, 3/210）和重症肌无力（1.0%, 2/210）。

➤ 所有受访患者在确诊NMOSD时的平均年龄为35.6 ± 12.2岁（范围：11 - 70岁）。确诊NMOSD至入组本研究的时间间隔平均为3.7 ± 3.1年（中位数：2.8年，范围：1个月-20年）。患者接受调查时的平均年龄为39.4 ± 12.1岁（范围：15 – 72岁）。中位病程4.2年（四分位距 [IQR] ：2.1 - 7.9年），中位年复发率（ARR）0.4（IQR：0.1 - 0.8）。受访患者主要为汉族（95.2%, 200/210），还包括回族（n = 3）、朝鲜族（n = 2）、土家族（n = 2）、满族（n = 1）、蒙古族（n = 1）和畲族（n = 1）等少数民族。大多数受访患者（68.1%，143/210）育有子女。半数以上（64.3%）的受访患者与配偶/伴侣一起生活，48.1%与子女一起生活，40.0%与父母一起生活，4.8%与朋友一起生活，2.9%与兄弟姐妹一起生活，1.4%与其他亲属一起生活，4.8%独居。仅1名受访者需要请专业看护，无受访者住在专业看护中心。



2. 受教育程度绝大多数受访患者文化程度为高中及以下教育(36.7%),其次为大专(28.1%)和本科(26.2%)。有7.1%的患者完成了研究生教育。受访者受教育程度高于中国一般人群(一般人群数据来源：中国国家统计局2010全国人口普查)。

3. 健康相关生活质量（1）MSQoL-54

➤ 209名受访者完成了MSQoL-54。部分受访者（35.9%, 75/209）未回答与性生活相关的项目。这其中72% (54/75)否认有性生活，28% (21/75)不愿回答。209名受访者均完成了MSQoL-54其余的内容，具体分值见下表。



a：MSQoL-54量表条目分评分使用李克特量表（Likert）法，项目分的原始评分经线性变换为0 - 100分后取平均值得到量表的方面分，评分越高表明功能越好，越健康。

➤ NMOSD对受访者生理和心理健康的影响使受访者角色功能明显受限。值得注意的是，约10%的受访者报告：NMOSD导致了严重的躯体疼痛，且疼痛极大干扰了正常工作，6%的受访者表示疾病所致躯体疼痛严重妨碍他们享受生活的快乐。年龄与总体生活质量评分呈弱负相关（r = -0.18，p < 0.05）；未发现ARR、病程与总体生活质量评分相关。然而，MSQoL-54的各方面分值均与总体生活质量评分呈正相关（p < 0.01或p < 0.001）。



年龄、病程、年化复发率ARR和MS-QoL54 方面分的相关热图。图的右上部分显示了相关性的显著性标记（在95%水平，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001）；圆的大小对应于相关系数（r值）大小。图的左下部分显示了具体的相关系数（r值）；红色为正相关，颜色从弱到强相关性逐渐增强，蓝色为负相关，颜色从弱到强的相关性逐渐增强。DD，病程；ARR，年复发率；MS-QoL54，多发性硬化患者生活质量量表-54；P，躯体功能；RLP，因躯体功能致角色受限；RLE，因情绪致角色受限；Pa，疼痛；EWB，情绪状况，En，精力；HP，对健康认知；SF，社会功能；CF，认知功能；HD，应激；SeF，性功能；SS，对性生活的满意度；CIH，健康的变化；OQoL，总体生活质量。

（2）基于简明健康调查量表-36（SF-36）的生理与心理健康状况

➤ 共计210例患者完成了GJCF-NMOSD特异性生活质量调研问卷。210名受试者的生理职能、情感职能得分仅为38.1 ± 43.6和45.1 ± 44.3；而在中国一般人群中，上述分值分别为77.5 ± 34.9和67.9 ± 39.4（Pan et al., 2011）。受访者生理和心理健康状况评分分布如下图所示。



受访者生理心理健康状况分布。以简明健康调查量表-36（SF-36）的因躯体功能致角色受限、因情绪致角色受限方面分评估NMOSD对患者生理及心理健康状况。圆圈的相对大小代表相应得分的受访者数量。四种不同的颜色代表四种类别，如图例所示。其中黄色类别代表具有良好心理韧性的人群。

➤ 在我们的中国队列中，具有心理韧性（虽然生理健康评分不佳，但心理健康评分良好）的受访者比例（Ong et al.，2006）仅为3.3% (7/210)。受访者生理健康评分与心理健康评分显著相关（r = 0.687，p < 0.001）。

（3）视力障碍

GJCF-NMOSD特异性生活质量调研问卷包含7个与视觉有关的条目，评估依赖视觉的各种日常活动在多大程度上受到NMOSD的影响。视力损害量表（VIS）评分范围为0 - 21，评分越高表明视力损害越大（Beekman et al., 2019；Lamoureux et al., 2007；Weih et al., 2002）。210例受访者的平均VIS评分为4.8 ± 5.7，曾患视神经炎的受访者VIS评分为6.2 ± 6.3，显著高于从未患视神经炎的受访者（1.3 ± 2.1，p < 0.001）。

4. NMOSD对日常生活的影响➤ 70% (147/210) 的受访者表示，罹患NMOSD使他们对自己的未来感到不确定。只有一小部分受访者有些（4.3%）或完全（4.8%）不同意此说法。其余（21.0%）则表示不确定。

➤ 选取NMOSD特异性生活质量调研问卷第二部分和第三部分（生理和心理健康、NMOSD对日常生活的影响）中的问题从多个方面评价NMOSD对日常生活的影响，相应的结果见下表。



b：GJCF-NMOSD特异性生活质量调研问卷中生理心理健康及NMOSD对日常生活的影响。各方面分为单个条目分，条目分采用李克特量表（Likert）法得到。c: 范围 1 - 6，1 = 完全不受影响，6 = 有非常大影响；1 - 5，1 = 完全没有影响，5 = 有非常大影响；1 - 10，1 = 极大消极影响，10 = 极大积极影响。

➤ 总体而言，61%的受访者表示NMOSD对其生活质量产生较大负面影响（4.1 ± 1.5）。具体而言，受访者表示NMOSD对其职业生涯的发展（3.7 ± 1.7）、工作能力（3.2 ± 1.5）和性功能满意度（2.9 ± 0.9）产生了较大的负面影响。躯体疼痛和疼痛对日常活动工作的影响也降低了生活质量。NMOSD影响受访患者的生育决定（3.4 ± 2.2），对年轻患者生育选择的影响则更为显著（r = -0.476，p < 0.05）。

➤ 只有48.1% (101/210) 的受访者目前在职，他们当中的48.5% (49/101)表示NMOSD症状导致他们在过去6个月内缺勤，更有甚者（5名受访者）称他们请病假时间超过6个月。其余的109名受访患者均处于失业状态，其中20.2% (22/109) 接受调查时处于残疾状态。



NMOSD患者的就业与失业情况分布图。左侧各条形长度代表就业的受访人群每周工作时长分布比例，右条长度表示失业的受访人群现状分布比例。

5. 就医体验（1）首发症状及初始诊断

➤ 受访患者的首发症状和初始诊断具体见下表。视力障碍（51.4%）、麻木/刺痛(48.6%)和行走困难(32.9%)是最常见的首发症状，其次是持续呕吐（28.1%）、疼痛（24.3%）和乏力感（23.8%）。



➤ 71.4% (150/210)的受访者表示被确诊为NMOSD之前曾被诊断为其他疾病。最常见的初始诊断包括：特发性视神经炎（43.3%, 65/150）、多发性硬化 (19.3%，29/150) 和抑郁症（10%, 15/150）。值得注意的是，23例受访者（15.3%）最初因极后区综合征被误诊为胃肠道疾病。



➤ 从首发症状出现到确诊NMOSD需要约2.4 ± 4.9年，（范围：0月-37年；中位数：3个月）。

（2）治疗

➤ 我们的受访队列中，从确诊NMOSD到首次接受急性期治疗的时间间隔为0～18个月（平均：0.2 ± 1.3月）。从确诊NMOSD到首次接受预防复发治疗的时间间隔为1～148个月（平均数：9.0 ± 21.9月）。

➤ 预防复发治疗的种类，受访患者的主观疗效评分、历史治疗方案、对治疗方法的担忧及更换治疗方案的原因详见下表。



➤ 吗替麦考酚酯（39.2%）和口服激素（39.2%）是最常见的预防复发治疗，其次是硫唑嘌呤（22%）、利妥昔单抗(13.9%)和他克莫司(6.2%)。

➤ 使用1-10分量表评估目前预防复发治疗的主观疗效（10 = 治疗效果非常好；1 = 无效）（Beekman et al., 2019）。所有预防复发治疗方案受访者主观疗效评分的平均分为7.0 ± 2.1。他克莫司在常见药物中排名最高，而口服激素排名最低（见上表）。此外，还有13例受访者声称当前未使用任何预防复发药物。

➤ 超过一半的受访者（55.7%, 112/201）称对其当前的预防复发治疗不满意。药物是否长期有效和药物副作用是受访者对当前治疗方案最担忧的方面（见上表）。

➤ 78例（37.1%）受访者曾更换过预防复发治疗药物，换药最常见的原因是副作用（57.0%）和疗效差（复发）（36.7%）（见上表）。

➤ 在治疗期望上，大多数受访者（59.8%）表示，他们对当前治疗方案虽不满意，但已是当下最好的选择了；27.4%认为目前的治疗方案仍有诸多需要改进之处；只有12%报告对他们当前的治疗很满意。

➤ 有趣的是，近一半的受访者（46.2%, 97/210）曾寻求过中医药治疗。

（3）NMOSD复发

➤ 所有受访者的复发情况见下表。78.1% (164/210)的受访者曾经历过NMOSD复发。其余为单相病程。仅6.1% (10/164) 的受访患者复发期间未住院治疗，93.9% (154/164) 的受访患者复发时曾住院接受急性期治疗。



➤ 76例（47.5%, 76/160）受访者表示在接受调查前的一年内无复发。其余84例受访者中仅7例（8.3%）在门诊接受了复发治疗，其余均需住院治疗。过去的一年内共有23.3%的受访者（49/210）因NMOSD到急诊就诊。复发最常见的治疗方法是口服激素（50.3%, 79/157）、静脉输注激素（47.1%, 74/157）和静脉输注丙种球蛋白(IVIG) (21.0%，33/157)。仅4.5% (7/157) 的受访者在急性复发时接受过血浆置换（PLEX）治疗。

（4）就诊科室

➤ 眼科（34.3%）、普通神经科(26.2%)和消化科(17.1%)是NMOSD最常见的首诊科室。而接受转诊最多的是神经科NMOSD专科医生（25.2%），其次是非NMOSD专科的神经科医生（18.6%）、眼科医生（16.2%）、消化科医生(9.0%)和风湿科医生(2.6%)。此外，大部分患者均在神经科NMOSD专科医生处被确诊NMOSD (57.6%) 及接受处方治疗（96.6%）（如下图所示）。



➤ 一般而言，受访患者仅在急性复发时（23.8%）、每3个月(22.4%)或每月(21.9%)复诊。有趣的是，近24.3%的受访者希望他们的医生更多地关注情绪问题（见下表）。



➤ 仅7例受访者需要专业看护服务，包括：家务（6例）、烹饪（5例）和辅助日常行动/活动（5例）。

6. 经济负担应用10分量表（1 = 无负担，10 = 显著负担）评估每月 NMOSD自费医疗支出的经济负担程度（Beekman et al., 2019），全体受访者平均经济负担评分为6.3 ± 2.6（中位数 = 7）。52%的受访者称药物占NMOSD医疗支出的最大部分。目前正在接受硫唑嘌呤治疗的受访者的经济负担（ 5.1 ± 2.6）显著低于接受吗替麦考酚酯（6.7 ± 2.4，p < 0.001）或利妥昔单抗（7.1 ± 2.6，p < 0.001）治疗的受访者。其余（47.8%）受访者称住院费用占NMOSD医疗支出最大部分。下表列出了目前队列的NMOSD医疗支出和家庭年收入的具体情况。可以发现，在中低收入人群中，NMOSD相关医疗支出占家庭经济收入的很大部分。



当总体医疗费用占家庭收入≥40%时即称为灾难性医疗支出。如下图所示，低收入人群灾难性医疗支出比例要更高。



88.1% (185/210)的 受访者表示现有的医疗保险不足以覆盖NMOSD相关的总体医疗费用。关于具体原因，58.3%受访者声称目前所用的药物不在其医保报销范围内，55.6%受访者称医保报销后自费部分费用仍较高，39.6%的受访者称目前没有相关商业保险覆盖NMOSD治疗，27.8%的受访者则报告其NMOSD医疗支出为完全自费且费用较高。

7.相关性分析使用矩阵Pearson或Spearman相关性分析探索影响NMOSD患者生活质量的各种潜在因素之间的相关性。下图显示了与总体生活质量（使用NMOSD特异性问卷和MSQoL-54估计）呈显著负相关的因素的相关系数大小。



玫瑰花环图，与总体生活质量呈显著负相关的各因素的相关系数（r值）。Overall QoL，GJCF-NMOSD特异性生活质量调研问卷中总体生活质量（Overall QoL）方面分评分；QoL 54，MSQoL-54量表中的总体生活质量方面分评分；NMOSD特异性生活质量调研问卷中总体生活质量（Overall QoL）评分及MSQoL-54量表中的总体生活质量评分（QoL54）显著相关（p < 0.05）的因素r值分别用红色和蓝色花瓣表示，花瓣的长度象征r值大小，长度越长表明对总体生活质量的负面影响越大。QoL，生活质量；NMOSD，视神经脊髓炎谱系病；MSQoL-54，多发性硬化患者生活质量量表-54。

工作能力受损、视力障碍、躯体疼痛和二便障碍对总体生活质量造成的负面影响最大。经济负担、对未来的不确定感和性功能障碍对总体生活质量造成一定程度的负面影响，而丙种球蛋白的使用和年龄对总体生活质量存在较弱的负面影响。受访者的年龄与降低生活质量的诸多因素呈正相关，表明疾病对生活质量的造成的负面影响随时间推移逐渐加重。其他改善或降低生活质量的相关因素详见下表。



a 使用MSQoL-54估计分数越高总体生活质量越好。b 使用NMOSD特异性问卷估计，分数越高总体生活质量越差。Pearson相关用于连续变量之间的相关性分析; Spearman 相关用于二分类变量之间以及连续变量与二分类变量见相关性分析。 表格左下部分显示相关系数值 (r values)。具有显著统计学差异的相关系数值做加粗处理。正相关以绿色表示，负相关以红色表示，颜色由强到弱象征相关性由强到弱。 表格右上部分显示了相关性的显著性标记（双侧检验， **p < 0.01, *p < 0.05）。MS-QoL54，多发性硬化患者生活质量量表-54; QoL: 生活质量。

本研究的主要发现为：(1) NMOSD降低患者生理健康的同时也对患者的心理健康造成负面影响。(2) 在我们的中国队列中，视力障碍、躯体疼痛和直肠/膀胱功能障碍是降低总体生活质量的最主要的生理因素。(3) 中国受访患者心理韧性（应对疾病的心理抗压能力）普遍较低。(4) 工作能力受损、经济负担重、医疗保险覆盖面不足进一步导致NMOSD患者生活质量的下降。

各种因素对生活质量的影响具有协同作用。生理、心理健康的恶化和工作能力的下降均可降低生活质量。同时，心理健康下降与无法缓解的躯体疼痛、丧失工作能力相关，它们可协同降低总体生活质量。躯体疼痛在NMOSD中非常常见，曾有研究指出NMOSD所致躯体疼痛与抑郁/情绪低落发生相关（Asseyer et al., 2018；Chavarro et al., 2016；ZhangBao et al., 2017）。充分诊断和管理疼痛对于改善生活质量至关重要。与北美队列不同，我们中国队列中性功能障碍与情绪健康之间的负相关较弱，尽管在中国NMOSD患者中性功能障碍也较为常见（Zhang et al., 2020）。对性功能相关条目的低应答率可能是导致这一结果的原因。特别值得关注的是，NMOSD显著影响了中国患者的生育决定，并且这种影响与年龄呈负相关（r = -0.476，p < 0.001）（见上述相关分析表），提示对于年轻的NMOSD患者可能需要更专业的生育指导。

本研究中，受访队列的生理健康评分（38.1 ± 43.6）高于北美队列（27.1 ± 39.1）。相反，北美队列（54 ± 44.9）的心理健康评分优于本研究队列（45.1 ± 44.3）（Beekman et al., 2019）。本研究队列中的生理健康和心理健康之间的相关性（r = 0.687，p < 0.001）强于北美队列（r = 0.513，p < 0.05）（Beekman et al., 2019）。与北美队列相比，本研究队列中具有良好心理韧性（生理健康评分不佳，但心理健康评分良好，Ong et al., 2006）的患者比例明显较低（3.3%, 7/210），提示中国NMOSD患者应对疾病的心理抗压能力较差。导致这一现象的原因，推测部分是由于文化差异。中国传统文化偏向内敛及保守。许多中国人不习惯谈论情绪问题或公开表达自己的感受；因而，他们能得到的社会心理支持就较少（Chen et al., 2009；Patel et al., 2016；You et al., 2018）。此外，专业心理治疗未普及、失业和相对更重的疾病经济负担都降低了中国患者的心理抗压能力。

北美NMOSD队列中最常见的初始诊断为多发性硬化 (41.4%)（Beekman et al., 2019），而我们的中国队列中最常见的初始诊断为特发性视神经炎(43.3%)。NMOSD引起的视力损害通常是不可逆的,且与主观治疗评分呈负相关(r = -0.336,p

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