刘强、金薇娜课题组Nature Neuroscience报道免疫细胞加速正常脑衰老

天津医科大学总医院刘强课题组和北京天坛医院金薇娜等合作，通过比较年轻和年老人脑组织的免疫印记，发现以自然杀伤细胞为代表的免疫细胞随着年龄增长在人脑内逐渐增加。这些细胞大多位于脑内齿状回区域，并与神经前体细胞相临近。...

衰老是生命过程的必经阶段，而中枢神经系统是人体受衰老影响最大的系统之一。目前，与脑衰老相关的认知功能减退已成为老年人健康的巨大威胁。正常衰老伴随着神经发生关键区域——齿状回神经前体细胞数量的减少。在衰老大脑中，70%以上的新生神经前体细胞无法存活和成长为成熟神经元，并且大脑认知功能出现进行性减退。衰老这一过程伴随着机体系统性炎症的增加，但目前还不清楚在正常脑衰老的过程中，免疫系统是否参与并发挥了哪些作用。

天津医科大学总医院刘强课题组和北京天坛医院金薇娜等合作，通过比较年轻和年老人脑组织的免疫印记，发现以自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞为代表的免疫细胞随着年龄增长在人脑内逐渐增加。这些细胞大多位于脑内齿状回区域，并与神经前体细胞相临近（图1）。该课题组结合单细胞测序和蛋白质组技术，进一步发现部分衰老的神经前体细胞高表达包括白介素27（IL-27）在内的多种衰老相关表型。通过基因编码和谱系示踪方法证实，这些免疫因子可以激活并扩增脑内聚集的免疫细胞。此外，RNA测序和免疫筛选等证据表明，衰老导致神经前体细胞表面的主要组织相容性复合体I类分子(MHC-I)下调，造成免疫耐受缺失，从而在正常脑衰老过程中激活免疫监视，损伤神经前体细胞（图1）。通过免疫干预清除衰老大脑内的免疫细胞，能够促进神经前体细胞的存活并改善认知功能。这一研究成果于2020年11月30日在 Nature Neuroscience 发表。

图1 正常脑衰老触发免疫监视造成神经发生受损。

（来源：京津神经免疫中心）

这项研究利用经典手段，即正常人脑组织结合新型高通量手段，揭示了免疫与脑衰老的关系。国际著名衰老研究专家， Weizmann科学院的Valery Krizhanovsky教授在《自然-神经科学》上以“认知能力的自然杀手（Natural killers of cognition）”为题撰写专题评述，认为该研究为“神经发生区域微环境的衰老相关改变带来了新的深刻见解（a novel insight into age-related changes in theneurogenic niche microenvironment ,评述链接：https://doi.org/10.1038/s41593-020-00749-6）”。

过去十年间，国际上对于神经系统疾病中神经炎症的研究虽然已经取得一系列进展，但是在正常衰老这一特殊环境下，神经炎症是作为“旁观者”还是“主动参与者”目前仍不清楚，存在一系列亟待解决的问题。首先，在衰老过程中，脑内为何会有大量免疫细胞侵袭？其次，衰老的大脑作为一个特殊的微环境对免疫细胞有何种影响？此外，免疫细胞在脑衰老过程中具体发挥了哪些作用？为了回答这些科学问题，课题组全面分析衰老大脑内免疫细胞的表型和功能，发现了衰老大脑修饰免疫细胞的器官特异性因子，从而揭示了大脑衰老触发免疫监视的机制，以及免疫细胞对衰老相关的神经发生和认知功能减退的具体影响。在衰老大脑内的神经发生区域，由于免疫耐受的缺失，导致神经前体细胞被以NK细胞为代表的免疫细胞清除（图2）。这些研究对深入理解炎性衰老，以及探索针对老年疾病中，建立神经元前体细胞的免疫耐受并促进其生存，从而为改善神经修复和认知功能提供了预防及干预策略，具有重要的临床意义和社会影响力。

图2 衰老大脑内的免疫细胞和神经前体细胞。

（来源：京津神经免疫中心）

在衰老大脑中的神经生发区域，由于免疫耐受性的缺失，导致神经前体细胞（如图，具有突起的紫色细胞）被以NK细胞为代表的免疫细胞（如图，蓝色球形细胞）清除。

金薇娜

神经病学副研究员，硕士生导师

中南大学湘雅医学院学士、北京协和医学院病理生理学博士。2014年赴美国Barrow神经病学研究所从事博士后工作。自2018年就职于北京天坛医院、国家神经系统疾病临床医学研究中心。研究方向为神经系统疾病的实验室诊断和体液标记物。已发表SCI论文41篇，其中作为第一及通讯作者SCI论文10篇 (IF = 85)。代表性研究工作发表于Nature Neuroscience、Immunity、PNAS等期刊。

刘强

教授，博士生导师

本科就读于南京医科大学，2011年获得美国Barrow神经病学研究所神经病学博士学位，相继在Barrow从事神经免疫博士后研究，于2017年晋升为神经内科Tenure-track助理教授。回国后就职于天津医科大学总医院神经内科，从事临床和科研工作，入选天津市特聘教授。任中华神经病学分会脑血管学组委员。研究方向为神经与免疫系统在生理和病理状态下相互调控机制和临床意义。以第一作者或通讯作者在Nature Neuroscience、Immunity、Journal of Experimental Medicine、PNAS等期刊发表SCI论文41篇。

全文链接:

1.Jin WN,Shi K, He W, Sun JH, Van Kaer L, Shi FD, LiuQ. Neuroblast senescence in the aged brain augments natural killer cellcytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition. NatNeurosci. 2020 Nov 30. DOI: 10.1038/s41593-020-00745-w.

URL:https://www.nature.com/articles/s41593-020-00745-w

2. Papismadov N,Krizhanovsky V. Natural killers of cognition. Natural killers ofcognition. Nat Neurosci. 2020 Nov 30. DOI: 10.1038/s41593-020-00749-6.

URL: https://doi.org/10.1038/s41593-020-00749-6.