本届WCLC，来自上海交通大学附属胸科医院呼吸内科的韩宝惠教授和储天晴教授，以大会口头汇报的形式，公布了一项Ib期临床研究数据...

世界肺癌大会（WCLC）是肺部肿瘤领域的年度盛典，每年都会有众多重磅研究结果公布并由此更新临床实践，在这一学术界的“饕餮盛宴”中，我国学者往往都会占有重要一席。本届WCLC，来自上海交通大学附属胸科医院呼吸内科的韩宝惠教授和储天晴教授，以大会口头汇报的形式，公布了一项Ib期临床研究数据，该研究旨在评估信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的疗效及安全性。该研究是第二次以口头汇报的形式在WCLC大会上公布，本次更新数据于1月29日同步在线发表于《Journal of Thoracic Oncology》。医脉通对该研究进行编译，并请研究者对研究进行了解读。

研究背景：

免疫检查点抑制剂革新了晚期非小细胞肺癌一线及二线治疗，并成为这部分患者的标准治疗手段。由于抗血管生成治疗可直接或间接改变抑制性肿瘤免疫微环境，因此血管靶向治疗与免疫治疗可能具有协同作用。IMpower 150研究发现，在化疗的基础上联合阿替利珠单抗及贝伐珠单抗，可以给患者带来生存获益，但是，以化疗为基础的联合治疗方案往往不良反应发生率较高，而较高的不良反应发生率有可能降低患者治疗的耐受性以及生活质量，而非化疗为基础的治疗方案，可能具有更好的安全性及耐受性。因此，临床上需要探索新的联合治疗模式。

信迪利单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，在前期临床实验中显示了良好的抗肿瘤活性。安罗替尼是一款针对VEGF、PDGF的多靶点抗血管生成药物。III期ALTER-0303研究发现，安罗替尼三线单药使用可以给患者带来PFS和OS的双重获益。基于上述研究结果，研究者进行这项Ib期临床研究，旨在探索安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的安全性及疗效。

研究设计：

这是一项单中心、开放标签的Ib期临床研究，旨在评估安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗转移性非小细胞肺癌的疗效及安全性。研究纳入年龄18~75周岁、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性初治非小细胞肺癌患者。患者不携带驱动基因突变，PS评分0~1分。混合性小细胞肺癌、有症状的脑转移患者，有空洞的肺鳞癌以及有出血倾向的患者不允许入组。

符合入组标准的患者，接受信迪利单抗 (200mg固定剂量，每3周一次)联合安罗替尼(12mg，口服两周休息一周)治疗。在首先入组的10例患者中评估其安全性，若这10例患者出现不可耐受的不良反应(定义为持续时间超过7天的3度血液学不良反应、4度血液学不良反应或3度及以上非血液学不良反应)，安罗替尼剂量将下调至10mg或8mg。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。探索性分析研究了PD-L1表达水平及TMB与疗效的相关性。疗效每6周进行一次评估，评价为CR或PR的患者需在4周后进行疗效确认。疾病进展后，若研究者认为患者可以从治疗中继续获益，允许患者持续接受治疗。

本研究的主要终点为客观缓解率（ORR）及安全性，次要研究终点为疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。

研究结果：

从2018年9月至2019年2月，共计24例患者入组，其中22例患者接受至少一个剂量的研究药物治疗，纳入疗效及安全性分析。两例患者因不存在可测量病灶被排除。

患者基线特点如下：95.5%的患者PS评分为1分及男性，59.1%的患者存在远处转移病灶，分别有54.5%和40.1%的患者病理类型为鳞癌及腺癌，分别有4例患者和2例患者基线有脑转移及肝转移。在PD-L1及TMB可分析的患者中，59.1%为PD-L1高表达，31.8%为TMB-H。全组患者中位随访时间为15.8个月，数据分析时，9例患者仍然接受研究药物治疗(图1)。



疗效：22例患者的整体ORR为72.7%，DCR为100%，中位至响应出现时间为1.6个月，患者 DOR未达到(图2)。

不同病理类型、PD-L及TMB水平和转移状态的患者均可以从这一治疗策略中获益。腺癌和鳞癌患者的 ORR分别为88.9%和58.3%。IIIB-C期和IV期患者的ORR分别为66.7%和76.9%。PD-L1表达阳性和阴性的患者，ORR分别为69.2%和75%。TMB-High和TMB-Low的患者，ORR分别为85.7%和63.6%。4例基线有脑转移的患者中，3例患者系统评估为PR，颅内评估为CR。2例评估为PR的患者，响应仍然持续，1例评估为PR的患者，在治疗6.7个月后出现原发病灶进展。至数据分析时，基线无脑转移的患者均未出现新发脑转移病灶(图3)。

数据分析时，9例患者出现PFS事件。12个月PFS率为71.4%，中位PFS为15个月，鳞癌和腺癌的12个月PFS率相似，分别为72.7%和66.7%，中位PFS分别为13个月和未达到；IIIB-C期和IV期患者的中位PFS分别为15个月和14个月；PD-L1阳性和阴性患者的中位PFS分别为未达到和14个月，12个月PFS率分别为76.9%和62.5%。TMB-High的患者未出现疾病进展，而TMB-Low的患者12个月PFS率为60%(图4)。

由于仅出现3例死亡事件，目前中位OS尚未成熟，12个月OS率为95.5%。安全性：在首先入组的接受安全性评估的10例患者中，没有2度及以上不良反应发生率出现，因此所有后续患者安罗替尼剂量均采取12mg，在全部入组的患者中，22.7%的患者出现安罗替尼降低剂量，1例患者停止安罗替尼治疗，1例患者停止信迪利单抗治疗，1例患者停止两款药物治疗，所有患者均发生治疗相关的任何级别不良反应，最常见的为出血59.1%，甲状腺功能减低50%，以及尿酸水平升高49.9%，其中，3度及以上治疗相关不良反应发生率为54.5%。最常见的血管靶向治疗有关的不良反应包括：出血59.1%，高血压31.8%，蛋白尿18.2%，其中仅有1例患者出现2度尿潜血阳性而接受医学干预，没有3度及以上出血事件发生，也没有患者因出血事件而导致治疗中断。鳞癌及腺癌患者任何级别出血事件发生率相似，分别为66.7%和55.6%。

最常见的免疫治疗相关不良反应包括：甲状腺功能减低50%，免疫相关性肺炎13.6%，免疫性肌炎4.5%及肾上腺功能减退4.5%，1例患者出现3度肌炎及肾上腺功能不足，未出现4度不良反应。发生1例5级不良事件，该患者为2级免疫相关性肺炎，经过积极治疗后缓解，患者2月后死于呼吸衰竭，但影像学复查并未发现免疫相关性肺炎恶化的迹象。因此该患者死亡可能与免疫相关性肺炎不相关(图5)。

研究结论：

这是首项评估免疫检查点抑制剂+多靶点抗血管生成药物一线治疗非小细胞肺癌的前瞻性临床研究。基于较好的疗效和安全性数据，信迪利单抗联合安罗替尼有可能成为新的治疗策略。随后，我们邀请到本研究的两位主要研究者——来自上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授和储天晴教授，对研究进行更加详细的解读。韩宝惠教授：与血管靶向药物的联合治疗一直是联合治疗策略的重要部分，但是，免疫与血管靶向治疗的探索相对较少。尽管既往有研究探索了贝伐珠单抗与阿替利珠单抗联合的效果，但这一策略是以联合化疗为基础的，而以化疗为基础的治疗往往具有较大的不良反应，因此我们希望探索一种新的联合治疗手段。基础研究发现，VEGF等因子参与调控抑制性免疫微环境的形成，因此，理论上讲，多靶点抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的联合可能具有更好的治疗效果。

2018年5月，基于ALTER-0303的研究数据，国家药监局批准了安罗替尼的上市申请。安罗替尼是首款，也是目前唯一一款可以为晚期肺癌患者带来PFS和OS双重获益的小分子血管靶向药物。另一方面，信迪利单抗早期数据也显示出较好的抗肿瘤活性和亲和力，且安全性良好，两者联合具有协同增效和安全可耐受的基础。因此，在开展确证性随机对照研究之前，我们先设计了这一小样本的探索性研究。

研究从2018年9月开始首例患者入组，仅历时5个月即结束入组，研究结果非常出色，初步结果首次于2019年WCLC进行口头报告和壁报双汇报，本次更新主要终点的最终结果，第二次被大会选为口头报告，且JTO全文同期在线发表。这是迄今为止抗血管药物联合PD-1免疫治疗，无论是缓解率和PFS，还是1年OS存活率，最好的结果之一。储天晴教授：我们知道，在很长一段时间内，化疗一直是驱动基因突变阴性患者的标准治疗，联合贝伐单抗可以进一步改善患者预后。免疫检查点抑制剂的出现革新了这部分患者的一线及后线治疗，尤其是在PD-L1≥50%的患者，单药免疫治疗的PFS已经达到10个月，OS在25个月左右，但是，这部分患者所占比例仅有30%左右。为了进一步扩大获益人群，化疗联合免疫治疗成了新的治疗策略，但在驱动基因阴性的患者中，中位PFS也仅仅在7-9个月，效果还远远不够理想。

在这项探索性研究中，患者的中位PFS达到15个月，在数值上与EGFR敏感突变且接受二代EGFR-TKI治疗的数据相似，也是在驱动基因突变阴性的患者中得到的较好的结果之一。更重要的是，这一治疗策略是不含化疗的方案，这一“chemo-free”策略可以使患者免于化疗带来的痛苦。考虑到研究结果的安全性和可耐受性，这一联合治疗策略极有可能成为未来新的治疗选择。韩宝惠教授：刚刚谈到，这项研究是一项探索性研究，样本含量性对较少，虽然给我们提供了重要的线索，但并不能得到确证性的结论。因此，我们团队目前已经开展了一项多中心随机对照研究(NCT04124731)，希望为该治疗策略的应用提供更高级别的循证医学证据。

储天晴教授：目前，免疫检查点抑制剂联合血管靶向治疗尚处于探索阶段，关于Biomarker的选择及后续的耐药机制，目前均不明确。在我们这项研究中，无论基于组织病理类型、疾病分期、PD-L1表达及TMB水平均未能将患者进行有效区分。因此，将来基于生物标记物选择患者，并探索后续耐药机制也是需要解决的问题。

•主任医师、博士生导师

•上海市胸科医院呼吸内科主任
•上海市领军人才、优秀学科带头人
•上海市胸部肿瘤研究所副所长
•上海第二医科大学博士及博士后导师
•上海市胸科医院药物临床研究机构主任
•亚太医学免疫学会肿瘤分会主委
•国务院特殊津贴
•国家药监局（CFDA）审评专家
•CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委
•CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委
•中国抗癌协会全国肿瘤临床执行委员
•中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
•中华医师学会呼吸分会常委

•主任医师、硕士生导师

•上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任医师
•CSCO抗血管靶向委员会委员
•CSCO肺癌学组青年委员
•中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
•中国医药教育协会肺部肿瘤专业青年委员会委员
•中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员
•中华医学会中华肺癌学院执行秘书长
•上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会青年委员
•上海市医学会科普专委会委员
•世界华人肿瘤医师协会委员

参考文献：

Phase 1b Study of Sintilimab Plus Anlotinib as First-line Therapy in Patients With Advanced NSCLC.https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.11.026

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