SBRT联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC:聚焦机制、进展和未来挑战
J Hematol Oncol. 2020 Jul 28;13(1):105. doi: 10.1186/s...
IF：11.059
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研究背景
针对程序性细胞死亡受体1 (PD-1)、程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)等的免疫检查点抑制剂已显示出强大的临床疗效，并彻底改变了广泛肿瘤类型的治疗方案，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)。尽管人们对使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗非常乐观，但仍有很大比例的晚期非小细胞肺癌患者对抑制剂耐药。临床前和临床试验表明，放疗可引起全身的抗肿瘤免疫反应，在使难治性冷肿瘤对免疫治疗敏感方面具有很大潜力。体部立体定向体放射治疗(SBRT)是一种新型的放射治疗方式，可对较小的靶病灶提供较高的剂量，在多种实体肿瘤中显示出良好的抗肿瘤效果，可显著改善局部和远端控制，并能更好地改善生存。值得注意的是，研究表明SBRT优于常规放疗，可能是因为其更强的免疫激活作用。因此，PD-1/PD-L1抑制剂联合SBRT治疗NSCLC可能比常规放疗更有前景，进一步获得更有利的生存结果。在这篇综述中，重点讨论了SBRT联合PD-1/PD-L1抑制剂的潜在机制和目前进展，并强调了一些未来的挑战和值得进一步研究的方向。
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SBRT联合PD-1/PD-L1抑制剂
在抗肿瘤免疫中的潜在机制
SBRT的支持性调控机制：上调免疫原性细胞表面标记物ICAM-1、MHC-1和Fas，诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原和细胞因子IFN、TNFα、IL-1、IL-6等，增强免疫细胞对肿瘤的归巢。值得注意的是，激活的免疫反应可以进一步作用于远处的非放射野的转移灶，明显抑制转移进展，被称为“远隔效应”。
除此之外，SBRT还可以诱导免疫抑制作用：如增加TGFβ抑制因子等负性细胞因子的释放，增加抗辐射抑制细胞的积累，以及上调PD-L1的表达。
SBRT可以为后续PD-1/PD-L1抑制剂治疗提供更有利的免疫微环境。已有研究表明，SBRT可以促进肿瘤相关抗原（TAAs）的释放，TAAs进一步诱导树突状细胞（DC）成熟、CTLs的交叉启动和淋巴细胞募集到肿瘤，从而使免疫上冷的肿瘤转变为热的肿瘤。因此，免疫原性差的肿瘤可以通过SBRT的启动作用克服免疫逃逸和对PD-1/PD-L1抑制剂的免疫抵抗。此外，人们普遍认为PD-L1的表达是PD-1/PD-L1抑制剂具有代表性的预测生物标志物之一。SBRT诱导的PD-L1表达增强可使患者对随后的PD-1/PD-L1抑制剂更加敏感，从而进一步获得高应答率，延长总生存率。特别值得注意的是，肿瘤负荷的增加与PD-1抑制剂的疗效下降有关。SBRT可通过直接杀伤作用和间接免疫应答降低疾病负担，进一步改善PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。
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SBRT联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗
NSCLC的目前进展
KEYNOTE 001研究中,PD-1抑制剂Pembrolizumab被证明既往接受过放疗的患者比未经放疗的患者出现更长的PFS和OS。LUN14-179Ⅱ期研究对不能切除的III期非小细胞肺癌患者在放化疗后使用Pembrolizumab巩固治疗后mPFS为15.4个月，12个月、18个月和24个月的PFS率分别为59.9%、49.5%和45.4%。
Ⅲ期 PACIFIC研究比较了PD-L1抑制剂Durvalumab作为巩固治疗和安慰剂在同步放化疗后没有病情进展的晚期NSCLC患者中的作用。相比安慰剂，治疗的mPFS较长(16.8个月vs. 5.6个月)，客观缓解率(ORR)较高(28.4% vs. 16.0%;p
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