周末文摘 医疗器械临床试验监督抽查工作回顾与思考

引用本文：张正付，刘珊，王佳楠，李见明*.医疗器械临床试验监督抽查工作回顾与思考[J].中国食品药品监管.2...

引用本文：

张正付，刘珊，王佳楠，李见明*.医疗器械临床试验监督抽查工作回顾与思考[J].中国食品药品监管.2021.02（205）：90-95.

文/张正付　刘珊　王佳楠

通讯作者/ 李见明本文通过回顾国家药品监督管理局2016~2019 年医疗器械临床试验监督抽查情况，归纳临床试验过程中存在的主要问题，并探讨和分析问题产生的原因，同时提出解决问题的建议和措施，旨在为医疗器械临床试验参与各方如何避免类似问题提供参考，从而提高临床试验质量。

Though an overview of the random inspections of medical device clinical trials conducted by the National Medical Products Administration from 2016 to 2019, this paper summarizes the main problems of medical device clinical trials, analyzes the causes of the problems,and puts forward countermeasures. The aim of this paper is to provide information for stakeholders in medical deviceclinical trials to avoid similar problems and to improve the quality of clinical trials.医疗器械；临床试验；监督抽查；问题；分析

medical device; clinical trial; random inspection; findings; analysis医疗器械临床试验数据是支持医疗器械上市的重要依据，临床试验数据是否真实可靠，决定了上市后医疗器械的有效性和安全性。2016~2019 年，国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）共开展了8 批医疗器械临床试验监督抽查工作，80 个医疗器械注册申请项目接受了临床试验现场检查。本文通过回顾国家药监局2016~2019 年医疗器械临床试验监督抽查情况，归纳临床试验过程中存在的主要问题，并探讨和分析了问题产生的原因，同时提出解决问题的建议和措施，旨在为医疗器械临床试验参与各方如何避免类似问题提供参考，从而提高临床试验质量。

一、检查依据和检查内容

为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[1] 要求，加强医疗器械临床试验监督管理，2016 年6 月，原国家食品药品监督管理总局发布《关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告（2016 年第98 号）》[2]，对在审的医疗器械临床试验数据真实性、合规性开展监督抽查，查处临床试验违法违规尤其是弄虚作假行为；注册申请人如认为其注册申请临床试验数据存在真实性和严重合规性问题的，可以申请自行撤回。公告发布后，对业界发挥了很大的震慑作用。通过自查，291 家企业主动申请撤回524 个医疗器械注册申请项目[2-6]。

为明确现场检查的标准，国家药监局根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》《医疗器械临床试验规定》以及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》等法规文件要求。2018 年，随着《医疗器械临床试验质量管理规范》的颁布实施，国家药监局发布了《国家药监局综合司关于印发医疗器械临床试验检查要点及判定原则的通知》[7]，对医疗器械临床试验检查要点进行了修订，并细化了检查结果的判定原则，并用于指导对临床试验项目的现场检查和临床试验各方对临床试验项目的自查。

现场检查内容包括临床试验的批准及备案情况、临床试验机构资质、受试者保护、研究者对临床试验方案的依从性、申办方的履行职责情况、临床试验相关记录、临床试验用医疗器械及生物样本的管理，以及临床试验样品研制环节等，以确保临床试验符合我国的相关法律法规要求、受试者的安全和权益得到了充分的保护、提交的临床试验数据真实完整可靠。医疗器械临床试验方案和SOP 也是临床试验现场检查的重要依据。

医疗器械临床试验监督检查采用回顾性检查方式，对注册申请的在审临床试验项目进行抽查。抽查范围包括所有境内第三类医疗器械和在中国境内开展临床试验的进口注册申请医疗器械。结合审评情况，综合考虑申报品种的风险程度、进口境内申请量比例、申请人情况、临床试验机构规模、地域和承担项目数量等因素选择被检查品种。2016~2019年，共抽查在审品种80 个，涉及临床试验机构162 家。按产品类别分，医疗器械65 个，诊断试剂15 个；按申请人分，国内品种62 个，进口品种18 个。国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）根据抽查品种情况，对其中的10 个品种开展了产品研发、临床试验样品和注册检验样品的真实性核查。经现场检查，共发现15 个品种存在真实性问题[8-14]，涉及临床试验机构21 家。按产品类别分，医疗器械6 个，诊断试剂9 个；按申请人分，国内品种10 个，进口品种5 个。

对存在真实性问题的，国家药监局给予公开曝光，并依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》等相关规定，对相应医疗器械注册申请不予注册，并自不予注册之日起一年内不予再次受理。不涉及真实性但存在合规性问题的，结合注册申请资料和临床试验监督检查发现的问题，对注册申请项目的安全性和有效性进行综合评价，按照相关规定开展审评审批。

二、现场检查发现的主要问题

上述80 个品种的现场检查，共发现问题982 个，平均每个品种12.3 个。按品种分，医疗器械共发现问题865 个，平均每个品种13.3 个；诊断试剂共发现问题117 个，平均每个品种7.8 个。

为了明确各类问题的发生比例，按临床试验前准备、受试者权益保障、临床试验方案执行、试验用产品管理、生物样本管理、临床试验记录和试验数据溯源等7 个方面对发现问题进行归类和排序。如图1 所示，在医疗器械临床试验中，发生最多的问题是原始记录不完整（29.36%）、生物样本管理（18.27%）和试验用医疗器械管理（16.65%）。如图2 所示，在诊断试剂临床试验中，发生最多的问题是数据不一致或不能溯源（36.75%）、偏离临床试验方案（25.64%）和原始记录不完整（15.38%）。临床试验中的问题主要集中在以下几个方面：

1. 原始记录不完整

原始记录是临床试验数据和结果的源头，没有记录就没有发生。临床试验记录应真实、准确、及时和完整，编造原始记录或记录不完整、数据不一致或不能溯源，均会导致临床试验结果不可靠，影响注册申请项目的审评审批。医疗器械临床试验监督检查中存在部分试验原始记录不完整或过于简单等情况，如受试者病史、诊断信息不完整，不能确认受试者是否符合入组标准；原始病历中受试者使用试验用产品的信息不完整，不能确认受试者的具体使用情况；受试者随访记录不完整，无法确认随访结果的真实、可靠性；不良事件/ 严重不良事件、合并用药收集不完整，影响对产品安全性、有效性的判定。

2. 数据不一致或不能溯源

按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求，临床试验的原始数据、CRF、统计报告和总结报告的数据应保持一致，不一致的应有合理理由。现场检查中，发现部分数据未保持一致，如原始病历与数据库中的受试者症状体征、疗效判定、不良事件、合并用药、随访情况不一致，统计分析报告与临床试验总结报告的数据不一致，或者作为注册申请资料的临床试验总结报告与临床试验机构存档的不一致。上述情况有些是由于疏忽造成的，有些则属于不合理的修改，如故意删除不良事件的信息或无理由地修改疗效判定的结果。原始数据溯源是现场检查的重要部分，如果原始数据无法溯源则可能判定为存在真实性问题。例如，检验科、B 超、心电图、CT 等检查检验结果在原始仪器上无源数据或与源数据不一致，不同受试者的检测值异常雷同等。

3. 偏离临床试验方案

研究者应当严格遵循临床试验方案，未经申办者和伦理委员会的同意，不得偏离方案或者实质性改变方案。偏离临床试验方案，会干扰医疗器械安全性和有效性的客观评价，获得的临床试验数据可能无法用于统计分析，从而导致临床试验失败；同时，受试者的合法权益也无法得到全面保障。如发生方案偏离，应如实记录，并按照要求报告伦理委员会。例如，筛选的受试者未能提供方案需要的病理及影像学资料，或符合排除标准，但仍然正常入组；不同临床试验机构采用的评价标准不一致，但未予以说明；受试者未按照随机表进行随机；受试者未按方案要求进行随访或随访时间超窗；受试者使用了方案禁止使用的同类产品等。对体外诊断试剂来说，还存在检测结果不一致时未按方案规定进行复测；试验用样本为同一患者同一日期或不同日期采集的阳性样本；试验用样本冻存时间超出方案规定时间；样本的编盲人员与试验人员未分别设置；临床试验检测人员不符合资质要求等。

4. 临床试验用产品管理不规范

临床试验用产品的管理是临床试验过程中非常重要的一部分，常见问题包括临床试验用产品的运输、交接、储存等记录未保存或信息不完整；临床试验用产品与注册申报产品的规格型号不一致；仪器使用记录不完整或记录不一致；仪器操作系统中的信息缺失或不完整。

5. 生物样本管理不规范

生物样本管理应做到全程可追溯。常见的问题包括生物样本的交接、保存、使用、留存和销毁等记录不完整，生物样本的保存条件不符合要求。

6. 其他

除以上情况外，其他常见的问题还包括临床试验项目或临床试验机构未按照规定备案，临床试验或其修订版未通过伦理委员会审查批准，知情同意书签署不规范，个别研究者不具备相应的资质，临床试验前培训不符合要求等。三、分析和思考

总体来看，随着医疗器械临床试验相关法规的不断完善，监督抽查工作的持续开展，申办者的责任意识不断加强，研究者的经验逐步增加，我国的医疗器械临床试验质量将不断提高。但由于医疗器械临床试验的特殊性，以及创新医疗器械的不断出现，临床试验的管理和实施仍需要各方共同努力，以满足公众的用械安全。笔者认为包括以下几个方面：

（1） 申办者负责发起、申请、组织、监查临床试验，并对临床试验的真实性、可靠性负责。随着创新医疗器械的不断出现，临床试验组织管理的难度将进一步增大，对申办者的要求将进一步提高。申办者应发挥责任主体作用，建立并持续完善临床试验质量管理体系，加强对临床试验质量管理。

申办者应根据试验用医疗器械的特性，选择合适的临床试验机构和研究者；按照临床试验方案制定相应的SOP，对参加临床试验人员进行临床试验方案、SOP 等方面的统一培训，使研究者更加了解和熟悉试验用医疗器械的技术性能及操作方法，更好地保护受试者安全和权益。针对临床试验主观评价指标，申办者应制定统一的评估标准，减少不同研究者之间操作误差，确保临床试验结果的一致性。此外，申办者应根据医疗器械的试验设计及其影响因素，评估临床试验风险环节，建立基于风险的监查，对临床试验全过程进行有效监督，及时发现、纠正临床试验中存在的问题，保证临床试验的实施符合法律法规和试验方案的要求，确保受试者安全和临床试验数据准确可靠。

（2） 临床试验机构和研究者应落实各自职责，保证临床试验质量。临床试验机构是受试者权益保护的责任主体和临床试验项目的直接管理者，应确保临床试验的科学性和伦理合理性，审查和监督临床试验的实施，保护受试者权益，持续提高临床试验质量。临床试验机构应具有医疗器械临床试验管理部门，配备适宜的管理人员和办公条件；建立并完善医疗器械临床试验管理制度和SOP ；重视并加强对临床试验管理部门人员和研究者的医疗器械临床试验相关法规和专业知识培训与考核，提高机构规范化管理和研究者临床试验水平。临床试验机构应采取有效措施，充分调动研究者积极性，提高研究者对临床试验方案和SOP 的依从性；及时纠正临床试验中存在的问题，跟踪监督至整改落实到位；针对临床试验的薄弱环节，开展有针对性的培训，避免类似问题重复发生。

研究者是临床试验的实施者，也是保证临床试验质量的源头, 其专业水平和责任心决定着临床试验质量。研究者应确保所有参加临床试验人员熟悉医疗器械临床试验有关规定，具有医疗器械临床试验所需的专业知识和经验；监督临床试验实施及所有参加临床试验人员履行其工作职责，并采取有效措施对临床试验中出现的问题进行管理和改进。临床试验过程中，应严格执行临床试验方案和SOP，尽量规范化操作，避免临床试验结果产生偏倚；对于受试者在临床试验和随访期间出现的不良事件，应及时做出临床判断，采取妥善的治疗和处理措施，保障受试者在试验期间的安全；发生严重不良事件的，应对受试者采取适当的治疗措施，同时按要求进行书面报告；受试者存在合并疾病需要治疗和处理时，应避免使用可能干扰临床试验结果或者受试者安全的合并用药；如实记录临床试验结果，确保临床试验数据真实、完整和准确。

（3） 近年来，国家药监局高度重视医疗器械临床试验监督管理工作，监督抽查作为监管的重要方式和手段，对确保临床试验数据质量、提高临床试验水平，发挥了极为重要的作用。一方面通过公开曝光，严厉打击了临床试验弄虚作假行为，净化了临床试验环境，确保了医疗器械临床试验数据真实可靠；同时，对整个医疗器械临床试验行业形成高压态势，起到了“利剑高悬”的震慑作用，促使临床试验各方严格按照国家法律法规开展医疗器械临床试验。另一方面通过查找临床试验中存在的问题和薄弱环节，防范和化解临床试验风险；同时促进参与临床试验各方对临床试验质量的重视，引导其改进和完善临床试验质量管理体系，提高临床试验水平，从而推动我国医疗器械行业的发展和创新。

2018 年1 月1 日起， 医疗器械临床试验机构实行备案管理，截止到2020 年底，已备案机构967 家。为提高机构整体水平，国家药监局组织开展了多次专项培训，极大提高了医疗器械临床试验机构的管理水平和临床试验水平。今后，在进一步加强这类培训的基础上，建议建立统一的临床试验机构信用档案，运用信息化手段实施智慧监管，加强对问题较多和有不良行为记录的临床试验机构监管，重点监督其对重大问题的整改落实情况。

随着我国药品医疗器械审评审批制度的深入推进，法律法规和指导原则的不断完善，必将推动我国临床试验水平加速与国际接轨，促进医疗器械行业的健康发展。

第一作者简介

张正付，博士，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心，副主任药师。专业方向：药物、医疗器械临床试验检查工作

通讯作者简介

李见明，博士，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心，副主任，副主任药师。专业方向：药物、医疗器械临床、非临床试验监督管理工作

国际标准连续出版物号：

ISSN 1673-5390

国内统一连续出版物号:

CN 11-5362/D

期刊级别： 国家级

刊期：月刊

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