KRAS突变是免疫逃逸的心脏—KRAS抑制剂与抗PD-1单抗的联合治疗模式探索

 

RAS家族基因突是肿瘤中最常见的肿瘤之一，其中KRAS的突变又较其他亚型更为多见。但因为其多种“不可成药的”分子特性，导致针对RAS的靶向药物开发之路历尽坎坷。近年针对KRASG12C的抑制剂开发取得重要突破，特异性抑制剂AMG 510 (Amgen)和MRTX849 (Mirati)均在2019年公布了人体试验的早期结果，良好的抗肿瘤疗效和耐受性都令人欢欣鼓舞。

根据以往靶向药物（如BRAF、EGFR、ALK等）的临床应用经验，靶向药物单独使用都会面临相同的挑战，即在早期发挥良好的抗肿瘤效应后发生耐药。KRAS抑制剂也可能会面对相同的问题，所以与其他药物联合的探索势在必行。AMG510和MRTX849已经在进行多项联合的探索，包括联合EGFR、PI3K、SHP2、AKT、mTOR和MEK等靶点抑制剂等。

随着免疫治疗的快速发展，研究人员又把眼光落在和免疫治疗药物的联合上，然而靶向药物和免疫治疗联合的早期探索并不顺利，多项联合探索的研究（ALK、EGFR、BRAF抑制剂等靶向药物联合免疫检查点抑制剂）均因抗肿瘤疗效不理想和难以耐受的副反应而终止。

与既往靶向药物不同，KRASG12C抑制剂在和免疫治疗联合上具有潜在的独特优势：

· AMG510 KRASG12C抑制剂通过阻断肿瘤细胞生长和增殖所依赖的信号通路来杀伤肿瘤，同时死亡的肿瘤细胞（表达KRAS-G12C）具有较强的免疫原性，可以引发快速的免疫应答。

· 大量研究表明，KRAS突变后，KRAS信号可诱导肿瘤细胞表达多种免疫抑制性因子，如TGFb、髓细胞刺激和吸引因子GM-CSF和CXCL8，以及Th1-2抑制性细胞因子IL-6和IL-10，共同形成免疫抑制性肿瘤微环境；所以，KRASG12C抑制剂可以重塑免疫微环境；

· 此外，AMG510 的特异性靶向KRASG12C的属性，意味着它仅靶向发生突变的肿瘤细胞，对于正常的免疫细胞不会产生脱靶效应，这与传统的信号通路抑制剂不同，如靶向MEK, mTOR的抑制剂，或大多数TKIs，往往也会影响免疫细胞。

2019一篇发表在Nature的研究 (Canon, et al.)揭示了针对KRAS突变的靶向治疗对于抗肿瘤免疫应答的重要影响。抑制肿瘤细胞中的KRAS分子会导致多种免疫调节因子的表达变化，如T细胞趋化因子CXCL10和CXCL11表达增加。在荷瘤小鼠接受4天AMG510联合PD-1治疗过程中，T细胞和树突状细胞的浸润明显增加，同时IFN-γ介导的肿瘤细胞表面抗原递呈增强。联用PD-1免疫检查点抑制剂的可以对抗T细胞PD-1表达的增加，并诱导T细胞记忆形成，从而实现长期的抗肿瘤效应。（图1）

另一项研究(Briere et al.,2019) 也验证了KRASG12C抑制剂的免疫调节作用。此外还发现了KRASG12C抑制剂可以使巨噬细胞由M2向M1表型转化，并且显著减少髓系来源的抑制性细胞。

这些研究均提示了KRASG12C抑制剂和免疫治疗药物之间可能存在协同作用。因此，KRASG12C抑制剂和抗PD-1治疗的联合治疗模式成为极具吸引力的新探索方向。安进公司已经注册了第一个Ib期临床试验来评估AMG 510联合抗PD-1单抗治疗KRASG12C突变患者的安全性和耐受性（CodeBreakTM 101；NCT04185883）。期待研究结果的公布，也期待进一步的更多探索。