心对话丨名家聚焦心衰新进展:探秘SGLT-2抑制剂心力量

 

主持:首都医科大学附属北京同仁医院王吉云教授;嘉宾:中国医科大学附属盛京医院孙志军教授山东大学附属济南市中心医院才晓君教授西安交通大学第一附属医院田刚教授...

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主持
首都医科大学附属北京同仁医院王吉云教授
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嘉宾

中国医科大学附属盛京医院孙志军教授

山东大学附属济南市中心医院才晓君教授
西安交通大学第一附属医院田刚教授
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王吉云教授

众所周知,糖尿病和心血管疾病的关系密切,钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂最初也是以新型口服降糖药的身份问世而近年来的一些研究也使得此药在心衰等方面的获益逐渐显现就此话题,我们与大家共同探讨SGLT-2抑制剂在心衰方面的新进展

很荣幸我们邀请到三位国内著名的心血管病专家作客今天的心对话,他们是中国医科大学附属盛京医院的孙志军教授山东大学附属济南市中心医院的才晓君教授西安交通大学第一附属医院的田刚教授

我们先来聊一聊SGLT-2抑制剂如何从一个降糖领域的后浪转变成为一颗心衰治疗领域的新星

请几位教授谈谈对SGLT-2抑制剂的初印象


孙志军教授


近十年来,心衰治疗方面出现了很多新药,如ARNISGLT-2抑制剂等,为心衰治疗开启了一个新时代,尤其是SGLT-2抑制剂,DAPA-HF研究EMPEROR-Reduced研究等都显示出了此药在心衰及肾功能方面的获益射血分数降低心衰(HFrEF)患者无论有无糖尿病,都可以尽早使用SGLT-2抑制剂,以使患者获得更大获益,降低死亡率心衰住院率,保护肾脏才晓君教授

从SGLT-2抑制剂相关研究可以看出,此药的心血管获益非常明显,尤其在HFrEF患者当中SGLT-2抑制剂作为降糖药,其心血管方面的获益甚至优于许多专用药此药具有渗透性利尿减轻容量负荷,以及改善远期预后,改善心室重构等优点因此SGLT-2抑制剂在HFrEF领域的治疗地位非常肯定,临床更注重应用此类药物改善患者预后不仅如此,未来SGLT-2抑制剂在其他领域,如舒张性心衰的治疗等,也将有所应用王吉云教授
谢谢两位教授的介绍刚刚发布的中国心血管病一级预防指南强调,糖尿病是心血管病的独立危险因素,糖尿病患者也被许多指南列为心血管病的高危人群对此,请孙志军教授谈谈在临床常用的降糖药中,SGLT-2抑制剂如何选用?

孙志军教授

糖尿病和心血管疾病关系密切,糖尿病患者的心脑血管疾病和肾脏疾病等终点事件危害较大,可能导致冠脉病变心衰肾功能不全,糖尿病肾病等因此糖尿病的治疗应更关注降低心血管终点事件2008年,FDA发布2型糖尿病治疗药物的心血管疾病风险评估指南指出,新型降糖药物需要提供在心血管高危人群中以心血管事件为终点并不少于2年的临床研究因此,糖尿病治疗也从控糖为中心转变为以心血管结局为中心

传统降糖药物除二甲双胍外,格列奈类胰岛素等也均无心血管获益因此选择降糖药要关注是否降低3P-MACE(心血管死亡非致死性心梗卒中)事件而目前,已有多项研究证实SGLT-2抑制剂可以降低糖尿病患者MACE事件的发生,例如,EMPA-REG研究证实SGLT-2抑制剂可降低患者心血管死亡率,心衰发生率等此外,GLP-1RA也可明显降低ACSVD高危人群的心血管事件

目前,双胍类SGLT-2抑制剂以及GLP-1受体激动剂三大类药物均能带来糖尿病患者的心血管获益因此糖尿病患者应首选这三种药物美国ADA指南明确推荐,2型糖尿病患者首选二甲双胍,若合并ASCVD可加用GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂而欧洲指南推荐,所有糖尿病患者均可首选SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂

王吉云教授


谢谢孙教授,我们知道,众多降糖药物鲜有能带来心血管获益的,而SGLT-2抑制剂在T2D患者中的心血管获益证据是否充分?请才晓君教授为我们解读才晓君教授
SGLT-2抑制剂在2型糖尿病患者中的心血管获益证据

目前,SGLT-2抑制剂在心血管获益上的证据已经逐渐完善,今天带大家从随机对照试验Meta分析和真实世界研究三个方面来介绍SGLT-2抑制剂在2型糖尿病患者中的心血管获益证据

随机对照研究(Randomized controlled trial,RCT)

DECLARE-TIMI 58研究纳入17160例2型糖尿病患者存在心血管病史或危险因素,在标准治疗基础上每天加用达格列净10 mg或安慰剂,中位随访时间4.2年主要终点是心血管死亡心梗或缺血性卒中的复合终点;以及心血管死亡或心衰住院的复合终点次要终点是肾脏复合终点及全因死亡

结果显示,达格列净实现心血管死亡或心衰住院风险降低17%,主要心血管不良事件(MACE)风险呈下降趋势同时实现肾脏硬终点事件风险降低47%,心肾复合硬终点事件风险降低24%


此外,在亚组分析中还发现,达格列净显著降低HFrEF人群的心血管死亡风险,无论是否合并射血分数下降,均显著降低2型糖尿病和心衰患者再入院风险
荟萃分析(Meta analysis)

EMPA-REG OUTCOMECANVASDECLARE三项研究的荟萃分析显示,SGLT-2抑制剂显著降低2型糖尿病合并ASCVD患者的MACE事件风险,并且无论患者有无心衰史,SGLT-2抑制剂均可以降低心衰住院或心血管死亡风险同时,不同SGLT-2抑制剂对2型糖尿病患者的心血管结局获益具有一致性


真实世界研究(Real world study,RWS)

CVD-REAL 1研究纳入超过130万2型糖尿病患者,通过倾向性匹配得分将患者以1:1比例分配至SGLT-2抑制剂组和其他降糖药组主要终点是心衰住院,次要终点是全因死亡,及心衰住院或全因死亡排除混淆因素后结果显示,SGLT-2抑制剂组患者降低心衰住院风险近40%CVD-REAL 2 研究较CVD-REAL 1受试人群及地域更加广泛,86.6%为亚洲人群,并且74%的患者无CVD史并且研究终点中添加了心梗和卒中结果显示,SGLT-2抑制剂组患者心衰住院和全因死亡风险与前述研究相似,心肌梗死风险降低19%卒中风险降低 32%
因此,在真实世界研究中,SGLT-2抑制剂显著降低2型糖尿病患者的心衰住院和全因死亡风险,SGLT-2抑制剂带来的心血管获益与RCT中证实的临床获益基本一致
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王吉云教授


感谢才教授从多维度全面解读了SGLT-2抑制剂的循证证据接下来请田刚教授对SGLT-2抑制剂的心肾获益谈谈自己的认识

田刚教授

近年来,一些大型临床的循证证据证实了SGLT-2抑制剂在心血管和肾脏硬终点事件上获益如DAPA-HF研究显示SGLT-2抑制剂可以改善HFrEF患者心衰恶化风险心血管死亡风险全因死亡风险DAPA-CKD研究结果也显示了SGLT-2抑制剂在肾脏硬终点方面的获益不仅如此,部分学者还认为SGLT-2抑制剂在射血分数保留心衰(HFpEF)甚至射血分数中间值心衰(HFmrEF)患者也有获益,可以改善患者的舒张功能

在SGLT-2抑制剂获益机制方面,它可以抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收,促进尿糖排泄,降低血糖浓度,可以改善血容量等,所以具有降压作用但实际上,还有研究发现SGLT-2抑制剂可以改变血压的类型和特点,如改善反杓型患者的血压状态同时,SGLT-2抑制剂对患者的尿酸也有改善作用等因此SGLT-2抑制剂还有更多的作用机制等待我们探索

王吉云教授

感谢田教授的分享,下面有请孙志军教授为我们介绍DAPA-HF研究在心衰方面的进展孙志军教授
DAPA-HF研究开启的SGLT-2抑制剂心衰历程
DAPA-HF研究历程


DAPA-HF研究评估了SGLT-2抑制剂达格列净用于慢性HFrEF患者的疗效,纳入4744例LVEF40%的患者,在标准治疗基础上,随机接受达格列净10 mg或安慰剂治疗,主要终点是心血管死亡因心衰入院或因心力衰竭紧急就诊构成的复合终点,次要终点包括心血管死亡心衰住院首次或再次住院或心血管死亡总数KCCQ评分肾功能恶化的复合事件,以及全因死亡平均随访18.2个月

主要终点结果显示,达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化风险达26%次要终点结果显示,达格列净显著降低全因死亡风险17%,心血管死亡风险18%,首次心衰住院风险30%
2019年AHA发布的亚组分析结果显示,无论患者是否合并糖尿病,达格列净均显著降低主要终点风险
在2020年ACC发布的亚组分析结果显示,达格列净显著降首次心血管死亡或心衰住院风险25%,降低首次和复发心衰住院风险29% ,心血管死亡风险19%随后ADAESC也发布了DAPA-HF研究亚组分析结果

总之,SGLT-2抑制剂带来的心血管获益独立于降糖治疗以及标准心衰治疗,并且与体重等基线水平无关因此,在HFrEF患者中,支持ARNIβ受体阻滞剂MRA和SGLT-2抑制剂联合应用作为新的治疗标准,SGLT-2抑制剂也就此成为HFrEF治疗的新基石

王吉云教授

谢谢孙教授的介绍,2020年,SGLT-2抑制剂在心衰治疗方面还有其他几项研究发布,接下来请才晓君教授谈谈EMPEROR-Reduced研究和SOLOIST-WHF研究的意义,它们与DAPA-HF研究有哪些异同?

才晓君教授


EMPEROR-Reduced研究共纳入3730例NYHA心功能II~IV级LVEF40%的慢性心衰患者,其中49.8%合并糖尿病,超过50%的患者无糖尿病,接受指南推荐的标准化药物治疗,随机分为恩格列净或安慰剂组治疗主要终点为心血管死亡或因心力衰竭恶化住院所组成的复合终点中位数随访时间为16个月结果显示,恩格列净组显著降低了心血管死亡或心衰入院复合终点(主要终点)的相对风险25%

EMPEROR-Reduced研究中,入组患者的病情较DAPA-HF患者重,受试者的LVEF水平较DAPA-HF低;并且在EMPEROR-Reduced研究中,患者eGFR为61mL/min/1.73m2,在DAPA-HF约为66mL/min/1.73m2并且基线治疗相对更积极,ARNICRTICD的使用均略高于DAPA-HF研究入选的人群

SOLOIST-WHF研究纳入了糖尿病合并失代偿性心衰患者,选择在患者相对稳定期启用索格列净,主要终点是首发心血管死亡或因心力衰竭住院,后更改为心源性死亡因心力衰竭住院和急诊就诊结果显示,索格列净可以降低患者主要终点事件发生率33.2%但该研究由于资金问题提前终止

在三个研究中,DAPA-HF研究首次证实了无论患者有无糖尿病,心血管死亡和心衰再入院风险均明显降低而EMPEROR-Reduced研究证实SGLT-2抑制剂能在更严重的HFrEF患者中获益,而SOLOIST-WHF研究证实糖尿病合并失代偿性心衰患者早期使用SGLT-2抑制剂有明显心血管获益三项述研究均进一步夯实了SGLT-2抑制剂在HFrEF治疗的基石地位

王吉云教授


谢谢才教授的介绍,SGLT-2抑制剂在降糖治疗和HFrEF治疗方面都已经有了多项RCT研究的循证医学证据,下面请田刚教授带大家回顾SGLT-2抑制剂相关指南的推荐田刚教授
SGLT-2抑制剂的指南推荐
ADA指南的变迁
2021ADA糖尿病诊疗标准
2021版ADA指南与2020版及其修订版并无原则性变化对于合并ASCVD及其高危因素者或CKD患者,无论血糖是否达标,均应联合应用经临床研究证实具有心肾获益的SGLT-2抑制剂或GLP-1RA不同的是,2021版ADA指南更加细化,对心衰患者及CKD患者进行了分别推荐


[list][*]确诊心衰的患者,尤其是射血分数下降的心衰(LVEF


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