体外训练特种兵, 真正有效的癌症细胞免疫疗法TIL来了! 大幅提升无药可用的癌症患者生存期

2016年的魏则西事件，让肿瘤的免疫细胞治疗一度陷入停滞，把肿瘤免疫治疗的江山拱手让给了PD-1等免疫检查点，仅有CAR-T还能依靠血液肿瘤占据一席之地

不过近两年，肿瘤的免疫细胞治疗又真正取得了突破，开始攻占实体瘤他们所瞄准的正是PD-1治疗无效的那部分患者

最近，美国H.Lee Moffitt癌症中心的Benjamin C. Creelan团队，就使用肿瘤相关淋巴细胞（TIL）疗法治疗了20名PD-1单抗治疗无效的非小细胞肺癌患者13位可评估的患者中，11人的肿瘤负担减轻，3人确认治疗有效，2名患者完全缓解并持续了至少1.5年这也是TIL疗法首次在肺癌这一大癌种中崭露头角近些年来，PD-1抑制剂彻底的改变了肿瘤的治疗方式尤其是肺癌领域，缺少特定突变，没有靶向药可用的非小细胞肺癌，都会优先推荐使用PD-1抑制剂

不过PD-1抑制剂的治疗效果虽然好，不少患者长期获益，但有效率却不高即使是PD-L1表达＞50%的患者，也有60%治疗无效[2]这些患者急需更好的治疗方法

在PD-1治疗中，PD-1抗体进入患者体内去激活免疫系统，真正起到抗癌作用的还是患者体内靶向癌细胞的肿瘤特异性T细胞其实很多肿瘤里，已经浸润了不少的肿瘤特异性T细胞，只是被肿瘤的免疫抑制微环境给抑制住了除了用PD-1抗体去激活这些T细胞，我们也可以把它拿出体外，扩增培养，让它脱离免疫抑制微环境，恢复活性，这就是TIL疗法

相比于CAR-T等其它细胞疗法，TIL所用的肿瘤相关淋巴细胞是一个多克隆的混合物，会有各种靶向不同肿瘤抗原的T细胞存在，TIL疗法更不容易因肿瘤抗原表达不足而耐药[3]此前，TIL疗法就已经用于PD-1治疗无效的黑色素瘤[4]

此次在肺癌中进行的试验一共招募了20名非小细胞肺癌患者，中位年龄54岁，一半吸过烟，PD-L1表达为0%的有8人，表达＞50%的有6人，4位患者具有EGFR突变

研究人员从每个患者体内切取了一块肿瘤样本，用于培养TIL细胞在培养TIL细胞的同时，患者接受了至少4个周期的PD-1单抗治疗最终，一位患者对PD-1单抗持续响应，继续使用PD-1单抗治疗，3位患者因其他原因退出试验，16位患者接受了TIL治疗

TIL治疗中，每位患者要先接受一次化疗，清除体内的淋巴细胞，给TIL细胞腾位置，让它能更好地在体内定植繁衍，更好地杀伤肿瘤之后再输注TIL细胞和活化TIL细胞的细胞因子IL-2

在输注TIL细胞一个月后的第一次CT检查中，有11名患者的肿瘤出现消退，肿瘤病灶直径中位减少35.5%13名可进行疗效评估的患者中，6人治疗有效：

• 2人完全缓解，并持续了至少1.5年；
• 2人部分缓解，但随后出现了新的脑转移病灶；
• 2人部分缓解，在局部消融逃逸病灶后，临床缓解持续至输注TIL后6~17个月

此外，还有一位患者的肿瘤体积增大，但穿刺活检显示为纤维组织，没发现肿瘤细胞这位患者之后也保持了1.5年没有出现与肿瘤相关的症状

安全性上，治疗中主要发生的不良反应是淋巴细胞减少贫血血小板减少等血液方面的不良反应，以及低白蛋白血症等，大多与化疗和IL-2输注相关

有两名患者在治疗中死亡，研究人员分析他们的死亡与本身肿瘤造成的身体状况恶化，以及治疗中淋巴去除化疗和IL-2引起的生理应激有关而淋巴去除化疗和IL-2输注，是目前TIL治疗中确保TIL细胞能植入并扩增所必需的，这也成为限制TIL疗法应用的一个主要原因

在未来的研究中，或许需要研发更好的TIL治疗方法，以减少对淋巴清除和IL-2输注的需求，让更多的患者可以耐受TIL治疗

参考文献：

[1]. Creelan B C,Wang C, Teer J K, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment foranti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial[J]. NatureMedicine, 2021: 1-9.

[2]. Man J, MillicanJ, Mulvey A, et al. Response Rate and Survival at Key Timepoints With PD-1Blockade vs Chemotherapy in PD-L1 Subgroups: Meta-Analysis of Metastatic NSCLCTrials[J]. JNCI cancer spectrum, 2021, 5(3): pkab012.

[3]. Kast F, Klein C,Umaña P, et al. Advances in identification and selection of personalizedneoantigen/T-cell pairs for autologous adoptive T cell therapies[J].Oncoimmunology, 2021, 10(1): 1869389.

[4]. https://www.iovance.com/wp-content/uploads/Iovance_SMR2019_Poster_20191120.pdf

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