广谱抗癌靶点RET抑制剂研究进展一览

作者：Cornflower

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作为一个原癌基因，RET位于10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶RET相关肿瘤发病机制主要有RET基因改变和野生型RET基因的表达异常，其中RET基因改变形式有两种：RET融合及RET突变RET突变的发生率远高于RET融合，但绝大多数RET突变并不产生临床意义，而RET融合改变却与多种癌症的发生发展相关

随着对RET基因突变研究的深入，RET正在成为多种肿瘤精准治疗的靶点目前靶向RET的小分子抑制剂研究进展如何？下面具体了解一 普拉替尼（blu-667）

今年3月份，国内首款RET抑制剂普拉替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗

普拉替尼的获批上市，填补了国内RET融合NSCLC患者无药可用的空白，意味着国内肿瘤患者终于迎来首款RET抑制剂

此次普拉替尼国内的获批是基于2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布全球性I/II期的ARROW研究中国内患者的数据结果1截至2020年5月22日， 共纳入10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者结果显示：32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% (95% CI: 38-74%)，包括1例完全缓解（CR）和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例PR待确认疾病控制率为（DCR）为97%，其中1例不可评估该研究结果与全球结果一致，且该药在中国患者人群中的安全性及耐受性良好二Selpercatinib（LOXO-292）

2020年5月，美国食品药品管理局（FDA）批准了selpercatinib用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者Selpercatinib是全球首个获批的治疗携带RET基因变异的癌症患者的单靶点RET抑制剂

Selpercatinib的加速获批是基于LIBRETTO-001研究的优异临床数据LIBRETTO-001是一项I/II期临床试验2，共计105例经治的携带RET融合的晚期NSCLC患者入组，其中49例患者入组I期剂量爬坡，56例患者入组II期队列扩展

对于经治NSCLC患者，ORR为64%，其中2%的患者评估为CR，且无论患者既往治疗线数，以及是否接受过免疫治疗或靶向治疗，均可从selpercatinib治疗中获益患者中位反应持续时间为17.5个月，中位无进展生存期（PFS）为16.5个月，1年PFS率为66%对于初治NSCLC患者，ORR为85%，患者中位持续时间及PFS尚未达到三Vorolanib

Vorolanib具有较短的半衰期以及组织蓄积性小的优点，较同类药物有较好的耐受性2020年10月，vorolanib联合依维莫司用于晚期肾细胞癌（RCC）二线治疗的大型III期临床研究达到主要终点初步数据显示，联合组显著优于两个单药组，可以显著改善RCC患者的PFS，联合组PFS为10.0个月（HR=0.70，P=0.0171），ORR达到了24.8%；各亚组人群均可从联合组治疗中获益四BOS172738

BOS172738是一款针对RET异常突变的靶向抑制剂，今年ASCO报道了BOS172738治疗RET融合NSCLC 和RET突变甲状腺癌的I期临床试验3，包括剂量递增和队列扩展组截止2020年12月11日，共纳入67 例 RET 改变的晚期实体瘤患者，其中NSCLC患者为30例，甲状腺癌患者16例每天接受一次口服 BOS172738（10-150 mg）整体安全可控：BOS172738 显示出良好的长期给药安全性 ，大多数治疗出现的不良事件 (TEAE) 都为 2 级最常见的 TEAE 是肌酐磷酸激酶 (CPK) 升高 (54%)呼吸困难 (34%)等BOS172738 后线治疗，研究者评估的整体ORR为33% (n=18/54)，NSCLC队列ORR为 33% (n=10/30)，甲状腺癌队列ORR为44%（n=7/16，包括 1 例CR）五TPX-0046

TPX-0046是一款靶向RET的新一代选择性激酶抑制剂，它通过新的靶向通路抑制RET融合，减少突变的发生此外，抗肿瘤药物往往具有心血管毒性，会对血管内皮细胞生长因子靶点产生抑制效果，TPX-0046则不会发生该机制，因而避免了同类药物常见的心血管毒性，安全性更好目前正在进行临床试验

从发现RET基因突变，到有特异性的抑制剂可用，也不过是十年时间而在有药可用的同时，也需要遵循指南和共识，树立对RET基因的检测意识医生积极检测，患者主动配合，才能真正让RET基因变异的靶向治疗走上快车道

参考文献：

1.Clinical activity and safety of the RET inhibitor pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors: Update from the ARROW trial.

2.Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.

3.2021 ASCO Abstr3008.

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