可遗传的幸福感

幸福感与GWAS也有相关！...





幸福感是一个心理学、经济学和流行病学研究的热门话题。之前对抑郁症和神经过敏症相关的遗传变异研究，由于样本量不足等原因而没有得到确切的结果。主观上的幸福感是与这两种症状存在遗传关联的一种表型性状，还不曾用全基因组的数据研究过。

2016年在《Nature Genetics》上发表的一项由来自荷兰、英国和美国的多家大学和研究机构进行的全基因组关联分析GWAS研究“Genetic variants associated with sub jective well-being, depressive symptoms, and neuroticism i dentified through genome-wide analyses.”。该研究分别发现了3个与主观幸福感（n=298,420），2个与抑郁症（n=161,460），以及11个与神经过敏症（n=170,911）相关的变异位点，其中包括2个倒位多态性位点。这3个性状之间存在很强的遗传相关性（p ≈ 0.8），可以作为“准重复”实验进一步验证了GWAS结果的可靠性；并且通过“代理-表型”方法发现了更多的相关变异位点。研究还发现调控中枢神经系统，肾上腺素以及胰腺表达的基因在GWAS关联结果中高度富集。

1）分别鉴定与主观幸福感关联，以及与抑郁症和神经过敏症关联的SNP位点。由于主观幸福感、抑郁症和神经过敏症之间高度的遗传相关性，将它们作为“准重复”，可以增加GWAS结果的可靠性。

2）使用“代理-表型”方法，将与主观幸福感关联的SNP集作为候选位点，检测它们与抑郁症和神经过敏症的关联关系，可以发现GWAS结果之外新的相关位点。主观幸福感、抑郁症和神经过敏症的GWAS

对来自59个人群（n = 298,420）的基因分型芯片数据进行人群水平的GWAS元分析，结果发现有3个独立的SNP位点在基因组水平上与性状显著相关（图1a）。基于家系的分析具有相似的结果，表明群体分层对GWAS结果的影响很小。而将评价幸福感的两个组成部分——生活满意度（n =166,205）和积极乐观感受（n = 180 ,281）分别进行分析只能发现较少的关联位点，表明异质性的取样方法可以增加GWAS结果的统计强度。

根据公开的数据库对抑郁症（n =180,866）和神经过敏症（n =170,911）进行GWAS元分析，结果表明这两个表型之间存在高度的遗传相关性。在抑郁症中发现了2个主要SNP位点（图1b，c）。而在神经过敏症中发现了16个位点，其中6个位于8号染色体的倒位多态性区域，另一个位于17号染色体的倒位多态性区域，这一结果说明染色体倒位现象可能与神经过敏症相关。将同一个倒位区域用一个主要SNP作为标记，则神经过敏症的GWAS结果发现了11个主要SNP位点，其中2个属于倒位多态性标记。



图1 主观幸福感（a），抑郁症（b）和神经敏感症（c）的GWAS结果

主观幸福感、抑郁症和神经过敏症在遗传上重叠

双变量LD数值回归分析结果表明所研究的三个性状之间存在显著的遗传相关性。将身高作为对照时，这三个性状与身高之间的遗传相关性则很弱（图2）。这一结果说明这些性状在遗传上受到的影响主要与它们共有的，而非特有的特征相关，例如情绪。



图2 双变量LD数值回归估算主观幸福感，抑郁症和神经敏感症之间及其与身高（对照）之间的遗传相关性。

准重复和Bayesian可信度分析

为了进一步确认GWAS结果的可靠性，利用准重复实验方法检测了与主观幸福感相关主要SNP位点与抑郁症和神经过敏症之间的关联，以及分别与抑郁症和神经过敏症相关的主要SNP位点与主观幸福感之间的关联。结果表明3个与主观幸福感相关的主要SNP位点中有2个与抑郁症显著关联（P = 0.004，P = 0.001）。对于神经过敏症性状，所有3个主要SNP位点都存在预期的相关性，但都没有达到显著水平。同样在与抑郁症和神经过敏症相关SNP位点的结果中，2个与抑郁症相关的主要SNP位点与主观幸福感之间都存在关联，其中一个达到显著水平（P = 0.04）。在11个与神经过敏症相关的主要SNP位点中，有9个与主观幸福感相关，其中4个达到显著水平，这包括1个位于8号染色体倒位区的标签SNP，说明神经过敏症（很可能也包括主观幸福感）与染色体倒位现象相关。利用标准Bayesian分析方法，计算GWAS结果中各位点与性状关联的后验概率，结果表明16个GWAS关联位点真实发生关联的可能性都超过95%（其中14个超过98%），表明这些基因组水平显著关联结果不是偶然发生的。（图3）



图3 准重复验证主要SNP位点。（a）主观幸福感GWAS结果是否与抑郁症或神经敏感症相关。（b）抑郁症GWAS结果是否与主观幸福感相关。（c）神经敏感症GWAS结果是否与主观幸福感相关。

代理-表型分析

使用两步法“代理-表型”分析可以发现与抑郁症相关的额外SNP位点。第一步，对主观幸福感重新做GWAS分析，获得候选SNP集（P  0.97）。这其中就包括MAPT，它是编码一个在神经细胞微管稳定中起重要作用的蛋白，之前研究发现该基因与神经退化疾病相关，如帕金森病以及进行性核上性麻痹，一种罕见疾病其症状包括抑郁和冷漠。



本研究发现了多个可信的与主观幸福感、抑郁症和神经过敏症相关的位点。首先，本研究的样本量很大，比之前研究的分析结果相比统计效力更高。GWAS发现了3个与主观幸福感相关，2个与抑郁症相关，11个与神经过敏症相关的位点，支持了GWAS能够成功地在足够大的样本中发现多基因性状的遗传关联的观点。更重要的是，其中发现了两个相关的倒位多态性位点。

其次，代理-表型分析通过所研究的3个性状之间的强遗传重叠关系，进一步增强了统计效力。这些分析又新发现了2个与神经过敏症关联，以及2个与抑郁症和神经过敏症共同关联的位点。通过准重复检验表明，在研究中同时选择遗传上有重叠的不用表型性状可以提高GWAS结果的可靠性。Okbay A, Baselmans B M L, De Neve J E, et al. Genetic variants associated with subjective well-being , depressive symptoms, and neuroticism identified through genome-wide analyses. Nature Genetics, 2016.

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