EGFR TKI耐药后的应对整理(二)

 

对于非小细胞肺癌患者,EGFR抑制剂的有效率是非常高的。但是,获得性耐药是EGFR酪氨酸激酶抑制剂面临一大难题,什么措施可以延迟或者克服这种耐药,仍然是现代医学上的难题。...

找到力量,支撑下去
温暖将与你相遇
非小细胞肺癌最主要的驱动基因是EGFR,因此整个抗癌过程是抑制或者打击EGFR为主,是核心战役,对于非小细胞肺癌肺癌无论基因有无突变,一定要盲试靶向。虽无突变一定有扩增,无扩增一定有高表达。因此,对于非小细胞肺癌患者,EGFR抑制剂的有效率是非常高的。但是,获得性耐药是EGFR酪氨酸激酶抑制剂面临一大难题,什么措施可以延迟或者克服这种耐药,仍然是现代医学上的难题,伟大的憨叔用生命实践出一条适合自身特色的延缓靶向耐药的四步法,为后来者学习和借鉴!延长无数的生命!功德无量!!

第一步:选易瑞沙还是特罗凯?易和特两者的分子结构不同,它们与个体核内激酶蛋白的结合牢固程度就不同,19突变更好和易瑞沙分子结合,21突变更好和特罗凯以及凯美纳分子结合。当然也有特殊的,几率很低。19突变和21突变共同吃易瑞沙,相对来讲,19突变占优势;21突变吃特罗凯(正版),有可能和19突变吃易瑞沙一拼。19突变是黄金突变。如果盲试易瑞沙失败后,特罗凯仍然会有效,原因:1)体内存在L74突变,特罗凯对付这个突变有效,而易瑞沙则不能。2)对于T790M突变两次突变者,特罗凯的分子结构特点使得它仍可以到达激酶蛋白的小块区域继续发生作用,因此,易瑞沙耐药后,特罗凯还有一线希望,但是有效时间不会太久的。(个人观点,仅供参考)

第二步:2992和299804是兄弟药,针对最强的靶点是HER2,EGFR和T790M(弱效)。HER2靶点是EGFR的范围;2992入脑弱,299804入脑强。1)有病灶,癌负荷很高。如果易瑞沙或者特罗凯有效,轮换慎重!幸运者一代靶向药吃三年或者五年,比轮换带来的风险要小的多。CEA敏感者当CEA连续两个月上涨20%,或者CT原发有耐药迹象,这时候如果癌负荷很轻,病灶在2*1厘米以下,没有脑转适合选择2992,有脑转选择299804。A.)如果病情进展迅速,完全耐药。一代用药时间比较长的可以尝试单药9291打压,B)易特凯有效时间比较短(六个月以内)可以尝试一代的靶向联184,280或者克唑替尼。.........2)无病灶者,癌负荷很轻,对各种靶向药非常熟悉,信心十足,体感好。可以主动出击HER2,第一步无论选择易瑞沙还是特罗凯,只持续两个月是相对安全的。CEA敏感者上浮10%或者持平,都属于有效。至于为什么选择2992,憨叔四步已经解析的很清楚。不再重复!

第三步:凡德他尼是唯一横跨EGFR+VEGFR的抑制剂,除了降升高血压几乎没有副作用。抗肿瘤的力度比较薄弱。如果一代完全耐药,EGFR的主战场将丧失三分之二的兵力,保持主战场的不败是抗癌中的主题。耐药不可避免会来临,正如狂风暴雨。黎明前最黑暗的日子,恐慌,郁闷甚至失落....这时候第三代靶向药如天兵神将一样力缆狂澜,如属于T790M一类的4002,1686, 9291.CMET一类的184  280  克唑替尼......这时候凡德力不从心。如果一代没有耐药,癌负荷很轻或者无病灶,可以直接走第三步凡德他尼,打击EGFR+VEGFR.凡德对于实体瘤的癌负荷较高的患者很失败,E和V靶点都很弱,因为它没有办法控制脑转,大多数人无效,70%---80%都会输到这一步上。凡德可以联184半量,或者280半量,或者克唑替尼半量,或者4002的半量。很多人已经舍弃这一步。憨叔有V点表达,用这一步是把它作为通往阿西替尼的过渡。

第四步:阿西替尼是抗血管生成药物,癌细胞是需要通过血管转移,血管成长,血管形成的,而血管内皮细胞表达是血管生成的最主要通道。VEGFR是血管生成的最重要的诱导因子,我们知道抑制了血管内皮细胞的生长,也可以在抗癌细胞成长,癌细胞转移发挥重要作用。因此,第四步以打击VEGFR为主,如果有VEGFR的表达,阿西替尼可以很轻松地实现它的价值。抗血管生成的药物不要单打独斗,有病灶的情况下,联于主要靶点的大将。如联184  280  克 4002  9291......

四步轮换是一门艺术,需要勇气和胆量,四步轮换中每一步都需要辅助副作用的对症处理,保肝的保肾保护心脏的药物,抗炎抗凝的辅助治疗,如果憨叔四步每一步都大杀尺寸,大降CEA,那么抗癌就显得太简单了!感恩憨叔用生命实践出的经验和理论,为后来者铺好道路,未来的抗癌之路很漫长,需要我等后来者不断创新和完善!感谢论坛的前辈们辛苦付出。

开此帖子,总结一下自己学习四步中的认识和感受,实为抛砖引玉,希望论坛前辈老师们给予指正!共同学习,共同探究靶向耐药之道!!

靶向药的耐药不以我们意志为转移的。如果我们还想克服或减缓耐药诅咒,又不想放弃靶向药这锐利武器,留给我们唯一的出路就是改变靶向药治疗方案。如果无法彻底消灭肿瘤,怎样选择和使用靶向药来迫使肿瘤沿着我们期望方向进化,避免耐药?......这才是我们的探索和追求!!

路漫漫其修远兮,吾将上下而求索。

观点:
1、第一步,E19+,用易;E21+,用特。易耐药后用特,有效时间不会太长。

2、第二步,2992和299804,针对最强的靶点是HER2,EGFR和T790M(弱效)。2992入脑弱,299804入脑强。
1)有病灶,癌负荷很高。如果易或特有效,轮换慎重。CEA敏感者当CEA连续两个月上涨20%,或者CT原发有耐药迹象,这时候如果癌负荷很轻,病灶在2*1厘米以下,没有脑转适合选择2992,有脑转选择299804。
A.)如果病情进展迅速,完全耐药。一代用药时间比较长的可以尝试单药9291打压。
B)易特凯有效时间比较短(六个月以内)可以尝试一代的靶向联184,280或者克唑替尼。.........
2)无病灶者,癌负荷很轻,对各种靶向药非常熟悉,信心十足,体感好。可以主动出击HER2,第一步无论选择易还是特,只持续两个月是相对安全的。CEA敏感者上浮10%或者持平,都属于有效。

3、第三步:凡德他尼是唯一横跨EGFR+VEGFR的抑制剂,除了降升高血压几乎没有副作用。如果一代没有耐药,癌负荷很轻或者无病灶(憨叔),可以直接走第三步凡德他尼,打击EGFR+VEGFR.凡德对于实体瘤的癌负荷较高的患者很失败,E和V靶点都很弱,因为它没有办法控制脑转,大多数人无效,70%---80%都会输到这一步上。凡德可以联184半量,或者280半量,或者克唑替尼半量,或者4002的半量。很多人已经舍弃这一步。

4、第四步:阿西替尼是抗血管生成药物。抗血管生成的药物不要单打独斗,有病灶的情况下,联于主要靶点的大将。如联184  280  克 4002  9291......
(看到负荷大小的分类方法 ,以前没见专门提出)
EGFR TKI一线耐药后的思路
EGFR TKI一线耐药要考虑的可能t790突变引起,可能CMET扩增引起,可能下游通路引起,可能合并别的。

如果一线用药有效时间长,首选换29 92--92 91;如果有效时间短或主病灶稳定出现转移灶的首选原用药联合184(稳定后要换280或克唑替尼,别让184耐药)。二线用药多有心毒性,建议吃辅酶Q10护心。

完全耐药是主病灶也进展。如果主病灶稳定而出现转移的,还可以考虑继续原来用药,转移灶局部治疗。

如果92 91无效的要考虑184 ,如果184无效的要考虑9291,毕竟t790突变、CMET扩增引起的耐药比例高。如果都无效的考虑联合多吉美或E和ALK用药的联合。
19突变和21突变区别及治疗启示
* 19突变与21突变的区别:
1)-19突变平均耐药期长过21突变(往往吃靶向长久不耐药的,21突变是旁观和鼓掌者 )
2)-19突变T790获得性耐药远远高于21突变,21突变Cmet获得性耐药可以占据50%,甚至更高比例(预估)
3)-19突变耐药后,再化疗,药敏恢复的机率也高于21突变
4)- 在4002此药的敏感度表现上面,21突变比19突变具有非常明显的优势
5)-很奇怪,实战中19突变VEGFR有表达的机率高于21突变患者
6)-21突变在凯美纳和特罗凯的敏感度上,强于19突变,相反易瑞沙敏感度上就远不如19
7)-还有一个正在观察中的看法,21突变在轮换过程中,短暂性的脱靶机率高于19突变
8)-21突变存在更多的CMET原发耐药,19突变却很少见
9)-当然,15%比例的21突变861Q显子突变类型的,在对2992的敏感度上,远远高于19突变

10) 特罗凯或凯美纳药物分子更容易比易瑞沙与21突变的蛋白结合,所以,19突变的,不要轻易把正在吃的易瑞沙更换成特罗凯或者凯美纳,有脱靶进展的风险。而21突变正在吃易瑞沙的,更换成特罗凯或凯美纳或许是更佳的选择

11)仍在研究和探讨中: 19或21突变的,一般6个月耐药的,体内T790或CMET 积累并不多,容易体现出3代药或者CMET阻击的靶向药物:耐药快+打击效力不高的特点,而非轮换路线的, 一旦耐药,19突变的后续靶向选择和有效率机率高于21, 21突变或许化疗是首选,再寻靶向解决之道(仅参考)

总结以上观点11个:
1、19+平均耐药长过21+。
2、19+获得性耐药T790高于21+,21+获得性耐药cmet高于50%。
3、19+耐药后,再化疗,复敏机会高于21+。
4、4002对21+比19+更敏感更有优势。
5、实战中,19+VEGFR有表达的机率高于21+ 。
6、21+对特、凯敏感,19+对易敏感。
7、21+在轮换中,脱靶几率大于19+。
8、21存在cmet原发耐药,19少见。
9、15%的21-861+,对2992敏感高于19+。
10、19用易的,不要轻易换为特;21+用易,换特为好。
11、研究和探讨中: 19或21+的,一般6个月耐药的,体内T790或CMET 积累并不多,容易体现出3代药或者CMET阻击的靶向药物:耐药快+打击效力不高的特点,而非轮换路线的, 一旦耐药,19突变的后续靶向选择和有效率机率高于21, 21突变或许化疗是首选,再寻靶向解决之道。(11点尚未完全理解)
靶向轮换第二步《又爱又恨的2992》
2992 的确是个好药,可是很可惜,对于很多人来说,它又是炎症的罪魁祸首,或者说,如果幸运的话,你的HERE2有着高表达,那么,你会爱它爱到不忍说再见,因为YL2992我们并不推荐吃超出一个月。相聚短暂难说别离的滋味确实难受。
2992是个好药,好到什么地步?
是鳞癌的首选靶向药,甚至优秀过特罗凯。

是很多稀少基因突变的首选药物(L861Q, 18突变,768S,,, )

对于有HER2表达或者突变的,或许你能吃上一年以上(指非正版)。

是V靶点药物连药的次选药物,有时能产生想不到的作用。

对于4-7个月耐药而一筹莫展的患者,2992有时能表现出巨大的逆转效果。

当你山穷水尽的时候,2992+V的联合,总能让你柳暗花明又一村。

谈到正版2992,美国或者德国的数据会告诉你,它比特罗凯更优秀,,,,,
2992又是罪魁祸首,它罪在什么地步?
癌负荷大的,2992单药根本不能解决肿瘤异质性的问题。

腹泻王,连同它的兄弟药299804均可以称之为腹泻王中王. 合并口腔溃疡王。

2992很少能吃起来舒服,原因在于有着HER2表达的患者机率太低。

2992的不可逆性,又容易导致受到”脱靶“的毒副作用,第二轮再无法类似第一轮那样有效。

2992很容易导致炎症,尤其是老人,很多老人在2992阶段导致的炎症需要很长一段时间才能恢复,或者,,不能再恢复。
但是,如果你要轮换药,你必须告诉自己,你需要2992来度过此关,稳定度过一月,赚上一个月,那么你需要解决的问题是什么?
我们遇到最多的问题是:
“ 我第一轮2992很好,第二轮2992为何就无效?“,”9291后,我吃2992特别不舒服,炎症,全身无力,,,,但如果再回去吃9291, 避免9291耐药的意义就不大了,因为9291吃得已经快耐药了 ”
关于2992的喜和愁,我也一直摸不着头脑,譬如为何单用就不行,为何连上V靶点药就可行? 为何会更容易脱靶,按道理它比可逆性TKI抑制剂更不容易脱靶? 为何让人期盼的299804兄弟药退出市场? 为何有些人2992连上120也表现出巨大的作用,远远胜过单药?大家可以自由看看一些文章如《不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展》;《阿法替尼与PF-04691502 单用及联合对H1975 细胞体外抗肿瘤作用研究》;《分子靶向联合治疗非小细胞肺癌研究进展》。
以上的文章再次详细解说了
 2992+Pi3k抑制剂; EGFR+V抗血管生成抑制剂; 2992不可逆性的受到“脱靶”毒副作用的影响。
好吧,看完以上的医疗医药研究档案,是时候该总结下应该如何使用2992了,所有的实战总结来自群,圈子和乐于轮换的患者贡献和分享总结,在此,向这些战友和兄妹表示感谢!也为你们自豪,正是你们的勇于探索和分享,让靶向轮换越来越成熟:

1)毫无疑问,因为T790或者CMET导致耐药的,9291或者184+易/特/凯 归为第一步。永远在2992的前面,目的是避免易/特/凯 耐药后直接上2992的风险,此建议和体会,最早来自群友高林母亲的吃药总结,我们称之为“高林步”,感谢论坛,能让高林家重要的生命用药所得论坛分享。

2)癌负荷小的(没有肺区域外的转移,肺部尺寸小于2公分的),HER2又明显表达的,突变的。可以直接单药2992尝试,打击HERE2,EGFR,  T790, 能维稳就是胜出。

3)癌负荷小的(没有肺区域外的转移,肺部尺寸小于2公分的),在一轮中2992有效的,但第二轮却发现失败的,建议下次连上最早耐药因素抑制剂(9291,4002, 1686 或者184 ,克唑替尼,280),至于2992+92/4002/184/280/克,,, 如何连,是当天还是隔天,半量还是少量,这需要根据体感来及时调整,需要注意的是2992作为主力药物,其它的连药可选半量,并不同于第一步耐药抑制剂,但又同样的靶点(譬如第一步用了9291,此时可连4002或1686的半量;第一步如果用了184,此时应该可以使用280半量--前提是连药之前,及时试出280或克 的有效性 )。

4)癌负荷大的(有肺区域外的多发器官或者骨转移),使用2992时,直接毫不犹豫连上最早耐药因素抑制剂(9291,4002, 1686 或者184 ,克唑替尼,280),至于2992+92/4002/184/280/克,,, 如何连,是当天还是隔天,半量还是少量,这需要根据体感来及时调整,需要注意的是2992作为主力药物,其它的连药可选半量,并不同于第一步耐药抑制剂,但又同样的靶点(譬如第一步用了9291,此时可连4002或1686的半量;第一步如果用了184,此时应该可以使用280半量--前提是连药之前,及时试出280或克 的有效性 )。

备注:以上值得一提的是有脑膜转或者脑转的,2992必须更换为299804,所连的药物必须入脑。譬如9291,280,184.  淘汰4002及克唑替尼;另外,适当穿插5-7天的2992/299804 + 184 或者 少量的多吉美,能打击或控制下肿瘤异质性的活跃度。

5)癌负荷大的 (有肺区域外多发转移的 ),即使HER2有表达的, 也需要连药控制全身,严防肿瘤异质性。连药方法参考上面的3.

6)以上1-4 使用都不理想的,尝试2992联合下游通路的PI3K抑制剂,如:120,,,等。

7)当你使用多种联合山穷水尽又不能放化疗时,有时,2992/299804+阿西 是让你打开另一扇门的钥匙。

8)21突变861Q, 18突变,20突变768S的,鳞癌的,可以首选2992系列,但更推荐印版或者原版。如果直接放弃一代特易凯的话。

9)主要基因全阴的(EGFR, ALK, HERE2,CMET,,,,), 推荐尝试正版2992+184; 没有办法的前提下,可试非正版。

10)使用2992期间,严防炎症,观察体温、血压、血氧、心率。 提前备好 腹可安,止泻药,口佳宝(口腔溃疡);以及  富露施和双黄连口服液,头孢必备! 一旦发现炎症提示或者体感不好,立即停药。返回第一步,避免发生相关转移的风险!切记!  风险减低后,再走299系列! 另外,多次过滤,多次震荡混合,多花点时间在过滤和震荡混合上,不要马虎。
总结以上观点:
一、2992是好药
1、是鳞癌的首选,优秀过特罗凯。
2、稀少突变的首选药物(L861Q, 18突变,768S,,, )。
3、HER2+,可能吃上一年以上(指非正版)。
4、V靶点药物连药的次选药物,有时能产生想不到的作用。
5、4-7个月耐药而一筹莫展的患者,有时能表现出巨大的逆转效果。
6、山穷水尽的时候,2992+V的联合,总能柳暗花明又一村。
7、正版2992,美国或者德国的数据会告诉你,它比特罗凯更优秀。

二、2992是罪魁祸首
1、癌负荷大的,2992单药根本不能解决肿瘤异质性的问题。
2、腹泻王,合并口腔溃疡王。
3、2992很少能吃起来舒服,原因在于有HER2表达的患者机率太低。
4、2992的不可逆性,又容易导致受到”脱靶“的毒副作用,第二轮再无法类似第一轮那样有效。
5、2992很容易导致炎症,尤其是老人,很多老人在2992阶段导致的炎症需要很长一段时间才能恢复,或者,不能再恢复。

三、关于2992用药的观点
9种用法,一个注意。
1、T790或CMET导致耐药的,9291或184+易/特/凯为第一步。永远在2992的前面,目的是避免易/特/凯 耐药后直接上2992的风险(高林步)。(高风险是什么?为啥9291必须在2992前面?)
2、负荷小的(无肺区外转移,实体小于2cm),HER2又明显表达的,突变的。可以直接单药2992,打击HERE2,EGFR,  T790, 能维稳就是胜出。
3、负荷小,2992第一轮有效,第二轮无效,可以2992+92/4002/184/280/克。如何连,当天、隔天,半量、全量,根据体感调整。2992为主,其他联药可半量,联药前,要试出有效性(提前尝试?单药试还是复合试?)。
4、负荷大(有远转者),2992+92/4002/184/280/克。
脑转、脑膜转,2992必须换为804,联药须是入脑类(9291、184、280),适当穿插2992/804+184,少量多吉美。
5、负荷大,Her2表达,不单用2992,也需联药。
6、1-4不理想,2992+120.
7、山穷水尽,2992/804+阿西。
8、861Q,18+,20-768s+,2992.
9、全阴,正版2992+184(首选),再者非正版。
10、副作用:炎症、体温、血压、血氧、心率。备药:腹可安,止泻药,口佳宝、富露施、双黄连口服液、头孢。
体感不好,立即停药。

9291耐药后病情交流,持续接力……!!

来源 |
yybhkg整理


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