医学上如何评估一种诊疗手段的安全性？

我们所有的科学，对现实的测量，是原始的和幼稚的，但它仍然是我们拥有的最宝贵的东西——爱因斯坦...



“孕期超声”这个话题已经说了2次了。做事情贵在善始善终，先把这个话题讲完。这篇文章的目的读者是对医学研究感兴趣的人士。如果没有兴趣和时间看下去，了解下面的结论，直接跳到文末看下集预告就可以了。

“过去50多年的研究表明，孕期进行医学诊断需要的超声检查是安全的。”

要鉴别孕期超声究竟安全不安全，我们先要搞清楚什么叫“安全”。

从来就没有绝对的安全。安全和危险是相对的。我们说的“安全”只是一种控制得比较合理的、大家都能接受范围之内风险的表述。而超出这个范围，我们就把它表述为“危险”。

中国孕产妇死亡率是21.7/10万，每10万人怀孕就有20多人要因此而送命！难道我们会因此而觉得怀孕生孩子是在铤而走险吗？

50多年的临床实践、观察和研究都没发现孕期超声检查有问题，只是在细胞和动物试验中观察到一些不良作用，很多人却仍然觉得做孕期做超声可能有危险。

为什么呢？

怀孕，如今给人的印象很安全。是因为，就在几十年前，因难产而死亡还司空见惯。如今它的风险已经大为下降，远远低于人们的预期了。人们参照的对象是以前的高死亡率。

超声，是新鲜事物。虽然带给了孕妇很大的好处。但一旦出现一些负面的报道，就容易给人以不安全感。因为人们是以风险为零来参照的。

因此，我们评估超声安不安全的标准就应该是——与不应用超声相比，风险更低还是更高。这个评估必然会包含很多方面，这里只谈一谈中国孕妇最关心的对胎儿畸形的风险评估。

要评估超声是否可能导致胎儿畸形，就是评估接受过超声扫描的胎儿，出现畸形的风险是否比人群背景畸形发生率要高。什么是背景畸形发生率呢？就是说在不考虑其他条件下，一个物种出生胎儿总体的畸形发生率，比如人类就是3%。

该如何设计实验呢？

实验组的人显然应该是在孕期做过超声的人，而对照组应该是在孕期没做过超声的人。目前存在的一个大问题就是，我们很难找到对照组。因为当前的医疗模式和条件下，几乎没有孕妇整个孕期连一次超声都没做过。

于是，这个方案不可行。

科学研究有好的想法(idea)是首要的，但更重要的是把好的想法执行下去的能力。

退而求其次。我们可以将实验组定为孕期做超声次数多的人，而对照组定为超声次数做的少的人。这个可以办到，很多研究也就是这么做的，并没有发现什么异常。是不是这样就够了呢？完全可以说明超声很安全了？

也不是。因为，之所以假设超声做的次数多和少可能有区别，就是考虑暴露于超声的时间长短和强度大小可能对胎儿有不良影响。因此，仅仅考虑做过几次超声检查实在是太粗糙了，还应该记录每次超声检查的时间，超声的输出强度，应用的模式，检查的孕周等等。

很遗憾，截至今天全世界范围内，几乎没有任何一个机构的超声科室有对每个产妇每次检查如此详尽的记录。

当然，我们可以前瞻性地设计实验方案，要求每次检查时都详细地记录相关信息，甚至进行录像，从而记录每一个我们需要观察的指标。

但是，问题又来了。接受超声检查次数多的孕妇和接受超声检查次数少的孕妇，也就是实验组和对照组，是随机分配的吗？伦理委员会可能批准吗？孕妇可能签署知情同意书吗？

如果是随机分配，我们怎么能够说服伦理委员会和孕妇让一组病人接受较多的超声暴露，而另一组病人接受较少的超声暴露呢？

即使伦理委员会通过，孕妇也有为科学献身的精神，仍然面临一个问题。那就是每个孕妇营养状况不一样，年龄、身体状况、配偶的情况、生活环境、地区、种族等各种因素都需要考虑进去——这就是混杂。

这些混杂大多难以进行定量地控制，比如生活环境，我们一般将其分成城市还是农村，甚至加上城乡结合部。这样其实很粗糙，在任何一个城市和农村，生活环境都可能大不相同。这样就大大地增加了结果的不确定性。

如果不是随机的，而是根据病情需要来统计接受超声的次数，那么导致混杂的因素就更多。

比如做超声次数多的人，可能因为经济状况更好，对健康更在意，营养更加充足，可能更容易生出健康的宝宝；

也可能做超声次数多，是由于孕妇的身体状况不好或胎儿存在潜在的问题导致，这样的情况下更容易生出不健康的宝宝。

可想而知，这样的结果也不准确。

好了，即使所有的条件都可以控制，伦理放行，孕妇也签字，是不是就可以得出准确的结论了呢？也不一定！

我们现在统计一般都选取早孕期，中孕期，晚孕期来评估超声的影响的。而胎儿在子宫当中的发育是一直都在进行的，并不依照我们人为划分的阶段。

我们假设超声在怀孕的第50天对胎儿有不良影响，作用于这1天致畸率就是100%，但我们不知道。在设计实验的时候，仍然以早孕期也就是1-12周这个时间段来评估风险。

假设人群背景畸形率是10%。我们在第1-12周每天让2000名不同的孕妇接受一次超声检查，这样一共有16万8千人进入统计，理论上应有18800人生出缺陷儿（2000个在孕50天的+16800个背景畸形导致的），这样统计上来看致畸率也只有11.1%，比背景畸形率高不了多少。因此，超声对某一个具体阶段的致畸作用可能因为统计上分组的原因而被稀释掉了。

这就是流行病学研究的局限性！

说到这里大家都晕了。算了，还是用老鼠做实验吧，老鼠完全可以认为控制。

首先要计算样本量，这里还是要说背景畸形率。

小鼠的背景畸形率是0.4%。如果要研究某一个样本出现胎儿畸形发生率是否高于或低于0.4%的话，假设以80%的统计效能，a=0.05来计算，一个实验就需要11,370只鼠。单纯从样本量来讲，就几乎超出了任何一个研究机构所能承受的范围，更不要说其他的情况了。

好了，说了这么多，我们并不是要做真正地去这个研究，只不过是通过这个例子让大家了解一下医学流行病学研究的一些基本的概念和方法。超声绝对安全性的确立或许永远在路上，但并不影响我们利用其有利的一面，规避其有害的一面。

对目前的研究结论，究竟要采取什么样的态度呢？

这里要搬出一位牛人——爱因斯坦，因为他说过一句话：

“在我这生中学到的一件事是：我们所有的科学，对现实的测量，是原始的和幼稚的，但它仍然是我们拥有的最宝贵的东西。”

(One thing I have learned in a long life: that all our science, measured against reality, is primitive and childlike--and yet it is the most precious thing we have. )

总的来讲，孕期的超声检查是安全的。迄今为止，还没有观察到它对人类胎儿的任何不良影响！

参考文章：

1 Fetal thermal effects of diagnostic ultrasound, J Ultrasound Med, 2008, 27

2 How we may be missing some harmful effects of ultrasound: a hypothesis. Med Hypothesis 2006,67

隔壁老孙：

师父，您尽扯些没用的，两个字儿“安全”告诉徒儿们就行了呗！马上就是猴年春节，不管一胎二胎，大家都要开始做准备了。您快给我们讲讲怀孕前都要做哪些检查呗。

小月君：

悟空啊，“安全”不是这么简单就能说清楚的，为师是要.......(此处略去1万字)。

好了，你说到怀孕前需要做哪些检查，我已经列在今天的“诊室问答”里了！不过，在做检查之前，更重要的是要明确三个基本问题。哪三个基本问题呢？仍然请您关注下一次推送。

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