细胞 dna 分裂

细胞周期与肿瘤（1）

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在促进指数生长的培养条件下，哺乳动物细胞经历一个复杂的生长和分裂周期，即细胞周期。一个经过细胞分裂—-有丝分裂和胞质分裂新近生成的子代细胞，必须马上决定是否进入新的生长分裂周期，或者退回到非生长状态，即G0期。细胞的这一决定受到其周围促有丝分裂生长因子的强烈影响，足够浓度的生长因子将刺激新生成的细胞维持在活跃的生长-分裂周期内，而生长因子的缺失将触发细胞从有丝分裂进入G0期，即静止状态。

在许多原核细胞中，DNA的复制过程在子代细胞形成之后马上开始。然而，在大多数哺乳动物细胞中，细胞大分子的所有合成程序是截然不同的。RNA和蛋白质的累积在细胞分裂之后随即开始并将持续整个细胞分裂周期；与之不同的是，在细胞有丝分裂和胞质分裂形成的子代细胞之后开始的DNA复制通常要延迟几个小时（12~15h）。这个子代细胞形成与DNA开始复制的间隙被命名为细胞的G1期（第一个间隙）。在这一时期，细胞要做出好生长还是维持静止的决定；对于静止细胞，要决定细胞是否分化。

在许多培养的哺乳动物细胞中，DNA的合成通常需要6~8h来完成。DNA合成的时期称为S期，此期间的时长由细胞的DNA的含量部分决定，在此时限内，DNA被精确地复制。S期的实际时长在不同种类的细胞中各不相同，在某些特定的细胞中，如快速分裂的胚胎细胞和淋巴细胞，其S期时长非常短。经过S期后，细胞被认为应该直接进入有丝分裂期（M期）。然而，大多数哺乳动物细胞在进入M期之前都有一个3~5h的延迟，这是细胞周期中的第二个间隙，称为G2期。在G2期，细胞呈现一些目前我们还不能完全理解的细胞形态，为进入M期和细胞分裂做准备。M期的完成通常大约需要1h，包括4个独立的亚期：前期、中期、后期、末期，并最终完成胞质分裂，即细胞质的分离，形成两个新的子代细胞。尽管对体外培养的哺乳动物细胞的研究能够普遍观察到这些时相，但是这也不能完全反映在所有条件下的所有类型细胞的生物学行为，例如，活跃增殖的淋巴细胞其倍增时间需要5h，而有些早期胚胎细胞的倍增更快。

与S期一样，M期的进行也需要非常精确。M期从每条染色质中新近复制的两条DNA螺旋开始，它们形成姐妹染色单体，在细胞核中互相毗连。姐妹染色单体在M期的分配必须准备无误以保证生成的两个子代细胞能够精确地平均分配一条染色单体，不多也不少。当染色单体进入新分裂形成的子代细胞核区后，这些染色单体就变成新生细胞的染色质。

这意味着基因组的遗传物质分配到子代细胞必须严格执行两个过程----S期基因组的精确复制以及M期复制的DNA准确分配到子代细胞中，任何一个过程的缺损将导致细胞和组织的损伤，并可能导致肿瘤，这一点我们在后面的文章继续跟大家讨论。

与所有的机制一样，细胞周期中每一步的执行都有可能发生故障，而细胞周期对细胞的重要作用要求细胞周期的每一步都准确无误，因此，细胞还需要具有一些列的监控机制来监督细胞周期的每一步，保证在上一步成功完成之后细胞周期才能进入下一步；如果细胞周期中特定步骤发生错误，监控机制马上中止细胞周期的进程，直到这个错误被修正。然而有些监控机制用于确保某些特定步骤在一个周期完成中完成后就不再重复，直到细胞进入下一个细胞周期，这些监控机制被命名为监测点或监测点调控（checkpoint or checkpoint control)。

当细胞的基因组需要修复时，监测点能够保证细胞不会从G1期进入S期；而在S期发挥作用的监测点，能够因DNA损伤而减慢或中止DNA的复制进程（在哺乳动物细胞中，这一作用可能导致DNA的复制时间加倍）；还有一些检测点能够阻断细胞周期从G2期进入M期直到S期DNA的复制全部完成。DNA损伤能够触发某些监测点调控阻断细胞进入M期。在M期，高效能的检测点能够将周期进程阻断在有丝分裂后期，直到所有染色质都附着到有丝分裂纺锤体上。还有其他一些检测点调控已经被报道。例如，在G2晚期，解链监测点能阻止细胞进入M期直到S期复制的DNA螺旋已经互相解链。由于它们在细胞染色体上发挥的作用，有些监测点调控的缺陷能够被观察到。

这些监测点的运行也能对肿瘤的形成产生影响。随着肿瘤发展的进程，从实验中获得多种具有不同等位基因突变体的初始肿瘤细胞被用于研究具体哪些基因给他们提供了最强的生长优势。细胞基因组的突变率增加提高了它们获得生长优势等位基因的可能性，从而加快了肿瘤发展的步伐。这些基因组的突变率以及随之产生的基因组不稳定性与正常细胞周期的进程是不相容的，因为细胞周期监测点能够阻断那些细胞DNA损伤或者染色体混乱的细胞周期的进程。因此，除了改变生长调控基因（如活化的癌基因和失活的抑癌基因），许多类型的肿瘤细胞具有一个或多个监测点调控失活。由于这些调控的缺失，初始的肿瘤细胞能够更快积累突变的基因并改变染色体核型，从而推进肿瘤的发生发展。检测点调控对维持细胞基因组稳定性具有重要作用，其功能障碍我们将在以后继续和大家讨论。