药师群问答集锦第六期

问题1：食管癌术后放化疗后肺转移术后复发，右额叶转移瘤放疗后，肺部感染，外院痰培养为铜绿和肺克，现医生用美罗培南抗感染，丙戊酸钠预防癫痫，合理吗？ .........

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提问人：悠楠

问题：食管癌术后放化疗后肺转移术后复发，右额叶转移瘤放疗后，肺部感染，外院痰培养为铜绿和肺克，现医生用美罗培南抗感染，丙戊酸钠预防癫痫，合理吗？

回答一：o o chi I do o

应该是不合理的，丙戊酸钠和美罗培南有相互作用，而且是剂量不相关性的。若只是预防，有的医生会改用卡马西平。

回答二：浪味仙

美罗培南的禁忌症包含“使用丙戊酸钠的病人”。主要是因为丙戊酸钠血药浓度不够，也就达不到预防效果，想要加大剂量又有日最大剂量限制，可能导致不良反应增加。

回答三：今朝

绝大多数碳青霉烯类对丙戊酸钠的吸收、分布、代谢、排泄方面都存在影响，导致其血药浓度降低，最低可能降低70-80%，哪怕是丙戊酸钠针剂，没有吸收相互作用也存在其他相互作用，所以不建议联合应用。

总结逸曜包欣

美罗培南与丙戊酸钠存在相互作用。碳青霉烯类药物可降低丙戊酸钠的血药浓度，因此不推荐同时使用碳青霉烯类抗生素和丙戊酸钠，建议在需同时使用这两种药物的情况下，考虑替代的抗菌药物或其他的抗癫痫药物[1]。因此，针对问题中的患者，需要考虑更换美罗培南或者丙戊酸钠。在考虑丙戊酸钠的替代药物之前，应该了解脑肿瘤患者预防性使用抗癫痫药物的必要性。

癫痫是脑肿瘤患者常见症状之一，有数据显示，颅内肿瘤患者约40%会出现癫痫发作[2]；因此，许多医生认为有必要使用抗癫痫药物预防脑肿瘤癫痫发作。但值得注意的是，大量相关研究显示[3]，脑肿瘤患者预防性使用抗癫痫药物对于改善癫痫发作率没有显著效果。Glantz等比较了双丙戊酸钠与安慰剂对于脑肿瘤患者的癫痫预防的作用，结果显示治疗浓度下的双丙戊酸钠对于该类患者并无癫痫预防作用[2]。美国神经病学会的报告不推荐无发作史的脑肿瘤患者预防性使用抗癫痫药[4]。

脑肿瘤患者的癫痫预防用药的有效性目前存在分歧，这一点有待更多的临床证据加以解释。目前没有证据表明，治疗浓度的丙戊酸钠有助于脑肿瘤患者的癫痫发作预防。在这种情况下，坚持将丙戊酸钠与可能降低其血药浓度的美罗培南合用来预防患者的癫痫发作，不应推荐。参考文献

[1] Valproate. Uptodate Database

[2] Glantz M, Cole B, Friedberg M et al. A randomized, blinded, placebo-controlled trial of divalproex sodium prophylaxis in adults with newly-diagnosed brain tumors. Neurology 1996(46): 985–991

[3] Wen PY, Marks PW. Medical management of patients with brain tumors. Current Opinions in Oncology 2002, 14(3): 299-307

[4] Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA et al. Practice parameter: anticonvulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors．Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000, 54(10): 1886-93

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提问人：俞佳

问题：患者服用恩替卡韦分散片，现在磷降低，肾清除率39，按理论需要减量，说明书规定48小时一片，但这样依从性不太好，容易漏服，是不是可以建议每天半片？48小时一次和24小时总剂量是一样的，就是峰浓度及血药浓度差别，会影响疗效吗？（患者78岁，体重47公斤）

总结逸曜保娇

恩替卡韦（ETV）是当前慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的一线药物之一[1]，为环戊酰鸟苷类似物，在体内转化为三磷酸盐活性成分，从三个环节抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制： HBV聚合酶的启动、前基因组RNA逆转录为负链DNA以及HBV DNA正链的合成。ETV经口服后，可迅速吸收，约0.5～1.5 小时后达到血浆峰浓度，生物利用度 > 70%，经肾脏排泄，清除率随内生肌酐清除率（Ccr）的降低而下降， Ccr < 50 ml/min的患者需参照药品说明书相应调整用量或用药间隔。

在一项随机、安慰剂对照、剂量递增临床试验[2]中，对42名病人(90％为HBeAg阳性)，采用4个剂量(每日0.05-1mg)的ETV进行了为期28 d的研究。病人普遍能良好耐受ETV，未见与剂量相关的不良反应事件和检测指标异常，特别是未出现与线粒体毒性相关的临床症状。所有剂量的ETV均产生了显著降低血清HBV DNA的作用，给药4 周后，0.05、0.1、0.5和1.0mg剂量组lg病毒量降低均值分别为2.21、2.29、2.81和2.55。ETV在未曾接受治疗和曾接受拉米夫定治疗(包括2名入选时存在聚合酶突变，对拉米夫定具有耐药性的HBV病人)的病人中均表现出了抗病毒活性。在长达6 周给药期后跟踪随访，接受0.5和1.0mg剂量ETV治疗的病人临床上未出现如拉米夫定那样的停药后复发。虽然短期治疗中止后出现了病毒复制的反弹，但0.5和1.0mg剂量组的反弹速度较慢。

在另一项为期24 周的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验[3]中，对ETV（每日口服0.01、0.1或0.5mg）与拉米夫定（每日口服100 mg）进行了疗效和安全性方面的比较，受试者选用未经核苷类药物治疗的HBV慢性感染病人(n=169，HBeAg阳性或阴性)。试验结果显示，ETV 0.1 mg降HBV DNA的作用比拉米夫定高0.97 lg，而0.5mg则高1.28 lg，恩替卡韦的抗病毒活性存在明显的剂量依赖关系。在采用ETV 0.5mg进行治疗的病人中，83.7％病人的HBV DNA水平处于最低检测限以下，而拉米夫定组则仅有57.5％。22周时，ETV组0.1和0.5mg ALT正常的病人数多于拉米夫定组，但无显著差异。

FDA ETV说明书[4]，Ccr< 50 ml/min的患者[包括血液透析和持续性便携式腹膜透析（CAPD）]剂量调整建议如下表。优先推荐每日一次的给药方式。