陈建明：蛟龙入海找新药_【科学家】

撰文 |许秀华嘉宾简介陈建明, 男, 1971年3月出生于江苏省盐城市, 现任国家海洋局第三海洋研究所研究员...

撰文 |许秀华

嘉宾简介

陈建明, 男, 1971年3月出生于江苏省盐城市, 现任国家海洋局第三海洋研究所研究员，国家海洋局海洋生物遗传资源重点实验室副主任。主要从事海洋药源活性物质与血细胞进化的研究。1997年获得北京大学生命科学学院硕士学位。2003年获得瑞士苏黎世大学博士学位，曾先后在瑞士苏黎世大学、美国Scripps研究所作博士后研究。参与发表SCI研究论文40余篇，其中多篇发表在《Cell》《Nature Communications》《PNAS》《Development》《MCB》等高水平杂志上，已经被引用2000余次，申请发明专利12项。2011年入选厦门市首届“双百计划”人才。北太平洋组织PICES生物工作组委员，中国海洋研究委员会委员，中国生物化学与分子生物学学会海洋分会理事，厦门生物化学与分子生物学学会理事，福建省基础生物化学与分子生物学专业委员会委员，《中国海洋药物》杂志编委。目前主持 “海洋公益项目”、科技部“国际合作项目”、“十二五大洋课题”及“国家自然科学基金项目”等研究课题。

陈建明在海洋科考船上工作

2014年7月，烟波浩渺的西北太平洋上，“向阳红09”船在乘风破浪。

这是国家海洋局第三海洋研究所的陈建明研究员第一次随“蛟龙号”深海探测器出海。

站在甲板上，面对广袤无垠的大洋，陈建明浮想联翩。

海洋是地球上生命的发祥地。对陈建明来说，面朝大海，不仅只有春暖花开的个人情怀，大洋深处，更是寄托着找到新药、治病救人的济世情怀。

读博士期间的遗憾

人在年轻时总是有很多梦想。人到中年，难的是不忘初衷。

今天的陈建明不管手头的科研课题是什么，内心中却仍然执着一念。“从深海微生物中寻找新药，这是我的主业。虽然一辈子不见得做出来一个新药，但是值得去做。”

利用果蝇建立人类疾病模型，进行新药筛选，是他读博士时的设想。尽管阴差阳错，别的科学家成为该项技术的首创者，但是他却把这个遗憾，内化成为一种对科学研究的执着。

采访刚开始，陈建明就说自己的主业是筛选新药，尽管他目前得到经费资助的科研项目并不是筛选新药。

他的这股子犟劲儿，竟然来自于他在瑞士读博士期间的一个遗憾。这个遗憾“是福是祸说不清。”抚今追昔，陈建明百感交集。

1997年，在北大生物系的讲台上做了5年教师的陈建明顺利地获得了硕士学位。第二年，在导师著名细胞生物学家翟中和院士的推荐下，他前往瑞士苏黎世大学分子生物学研究所拜师马库斯诺尔（Markus Noll）教授，攻读博士学位。

陈建明处理深海海绵样品

马库斯诺尔在1974年测定了核小体的一个“绳珠”结构的 DNA长度大约在200个碱基对，为最终破解核小体的结构做出了突出贡献，并因此蜚声国际生命科学界。在诺尔的实验室里，陈建明学习以果蝇作为实验材料开展发育生物学研究。

发育生物学是门既古老又年轻的生命科学学科。发育生物学源于19世纪末的实验胚胎学，通过采用各种方法干扰胚胎发育的正常过程，来研究胚胎的各部分在生物个体生长发育中的作用，以及各种正常以及异常现象的因果关系。20世纪后半叶，随着遗传学、细胞生物学和分子生物学的发展，发育生物学重新成为近年来世界上生命科学最活跃和最激动人心的研究领域。

发育生物学研究通常需要对一些特定的生物物种进行研究，以期揭示一些普遍的生命现象和规律。这些被选定的物种，被称为模式生物。大肠杆菌、酵母、秀丽隐杆线虫、海胆、果蝇、斑马鱼、爪蟾、小鼠都是发育生物学常用的模式生物。

其中，果蝇号称遗传学与发育生物学的“国王”。它生命周期短、个体小、易饲养，最重要的是具有几十个易于诱变分析的遗传特征，是观察与分析细胞增殖和器官发育的理想模型。人类和果蝇，虽然分别隶属于脊椎动物中的哺乳类和无脊椎动物中的昆虫，但在基本的细胞生物学通路上却有着显著的保守性。在目前已知的人类700多个遗传疾病的致病基因中，果蝇具有500多个与之对应的同源基因。

在诺尔的指导下，陈建明以果蝇为模式生物开展发生遗传学及先天免疫学相关的信号传导通路的研究，并在国际上首次建立了果蝇食道癌模型。

“当时我就想，也许用果蝇作为人类疾病模型，进行新药筛选是一条可行的路径。在保证药物筛选敏感性的前提下，可以大大降低新药筛选成本。”

陈建明兴致勃勃地和导师汇报了这个想法。本以为会获得导师的支持，谁知道导师思索后却建议他，“等你以后有了自己的实验室，再实现这个想法吧。”

“导师反对的理由主要是当时还没有人去这么做。”一盆冷水兜头浇下来，陈建明只好放弃了这个想法，继续老老实实做发育生物学的研究。

七八年后谁承想，2007年西雅图大学的一个研究小组成功地以果蝇为模式动物建立了人类疾病模型。错失了首创一项新技术的机会，陈建明的心里“感到非常遗憾”。

“今天想来，很难说清当初导师的阻拦是祸还是福。也许导师认为，当时我作为博士研究生尚不具备独立承担这一研究的实力。但是因为有了西雅图大学这一成功的实例，我回国后，获得了国家海洋局和海洋三所的大力支持，才得以顺利开展海洋微生物新药筛选工作。”

这次的“遗憾”，让陈建明在今后的科研生涯中养成了“想到就要去做”的个人风格。他感兴趣的工作，不管是否获得专项的科研经费资助，他都会动手去尝试一下。

比如，他调到海洋三所工作后，开始对海洋水产领域有了更多的关注。

陈建明在抽取深海海星血细胞

我国高密度水产养殖普遍存在大量饵料投入与大量用药的现象，这样的现象一方面导致水体环境不断恶化，引发养殖产品质量下降，另一方面导致病害频发。一次调研，陈建明了解到有养殖户因此一周之内损失了80万斤鱼后，他认为自己应该用科技回报社会。钻研了一下，他发现养殖户出现的问题主要是养殖产品大量感染病毒和细菌，于是“顺手”研制出了一些针对性的鱼类疫苗，目前在实验室试验效果显著，希望以后能得到推广以解决鱼类养殖病毒与细菌病害问题。

都忙着发表文章，谁来做创新药物

“蛟龙号”是我国自行设计、自主集成研制的载人深潜器。陈建明作为海洋生物学家，在2014年也曾随“蛟龙号”在太平洋上纵横驰骋。

海洋是生命的摇篮。海洋生物虽然外形上千奇百怪，但是从基因上看，都是人类或近或远源的亲戚。这些亲戚的身体里，也许就藏着有关人类的一些秘密。陈建明的工作就是，在浩如烟海的海洋生物基因及其产物中，寻找破解人类疾病的良药。

尽管很多人都劝过他，做新药筛选不好发表论文，会影响职称评定，影响科研经费的申请。“人的时间和精力总是有限的。如果以发表文章为目的，筛药必然不是首选。可是如果大家都为发表文章忙乎，谁来做创新药物？”陈建明有点犟！

博士毕业后，陈建明来到美国斯克利普斯研究所，跟随著名华裔科学家韩家淮教授攻读博士后，从事肿瘤与免疫学研究。

一个受精卵通过不断地分裂和分化，从一个细胞发展为多个细胞，从多个细胞发育出执行着不同生理功能的组织和器官，最终生长为一个活生生的生物个体，并逐步性成熟，具有繁殖下一代的能力，这个过程就是发育。

从分子生物学来解读，发育就是生物有机体以遗传信息为基础的自我构建和自我组织的过程，是基因按照特定的时间和空间有选择性地进行表达，产生特定的生物体性状的过程。

“发育生物学和肿瘤研究的相关程度很高。发育生物学研究的是什么器官会长到多大，何时会停止长大。如果停止不下来，就是肿瘤。”陈建明讲得很形象。

陈建明在鉴定深海珊瑚

目前虽然对肿瘤发生众说纷纭，但普遍认为肿瘤是正常细胞在生物体内外因素作用下，发生基因突变或者基因表达异常导致的。20世纪70年代Pierce等提出了“肿瘤是一个发育生物学问题”。很多人认为，肿瘤的最终攻克有赖于发育生物学分子机制的阐明。

在韩家淮教授这里，陈建明对消化系统、生殖系统、免疫系统、肌肉和干细胞的发育过程进行了深入的研究。受西雅图大学果蝇人类疾病模型建立成功的鼓舞，他一直在发育生物学和疾病发生机理之间寻找关联，从未放弃过用果蝇来筛选新药的想法。

2007年，陈建明应已回国到厦门大学做全职教授的导师韩家淮的邀请，在厦门大学继续从事免疫学研究。他以果蝇建立病理模型，很快就在国内闯出了名声，与中科院二三家研究所建立了合作关系。

近水楼台先得月。国家海洋局第三海洋研究所的章晓波研究员找到陈建明，希望利用果蝇实验平台合作研究海洋病原体与其天然宿主之间的相互作用，这次合作获得成功。2009年底，在徐洵院士的邀请下，他正式加入海洋三所，从此与大海结下了不解之缘。

陈建明选择海洋三所，是因为这里的海洋微生物资源库吸引了他。国家科技部的中国海洋微生物菌种保藏管理中心设在这里，现在保存有18万多种可人工培养的海洋微生物。在国家海洋局的支持下，2010年陈建明牵头负责重大海洋公益项目——海洋微生物小分子化合物资源库构建及药源活性物质的筛选应用，并获得了2000万元的科研资助。他们在研究致病机理的同时研究药物作用机理，为我国拥有自主知识产权的创新药物研究奠定基础。

陈建明终于如愿以偿地开始了筛选新药的科研旅程。

新药一般有两个主要来源：直接化学合成和从天然化合物中寻找潜在的新药，对其结构进行改进。

近年来，随着生命科学飞速发展和新药研发技术的日益成熟，创新药物的成功率并没有随着资金的投入和技术进步而增加，反而每年的高质量化学新药数目一直徘徊不前，根本原因就是可供筛选的化合物数量有限。

蛟龙号

目前，微生物次生代谢物中已阐明结构的化合物有2万多个，其中100多种成为临床药物的品种，是所有化合物成药率最高的类别。

微生物筛药主要有两种途径：一种是以微生物来源的生理活性物质为先导化合物，进行化学改造寻求效果更好的微生物药物；一种是研究微生物次级代谢产物的生物合成原理，借此利用组合生物化学创造出微生物新药。

之前，微生物筛药多以土壤微生物为主，海洋微生物做的少。海洋环境以高盐、高压、低温和稀营养为特征。海洋微生物长期适应复杂的海洋环境而生存，因而有其独具的特性。“深海大洋缺乏阳光，海洋微生物代谢途径和陆地微生物不同，代谢产物也不一样，发现新化合物的机会就会增大。”

海洋药源活性物质筛选是一个漫长而复杂的过程，存在太多未知和不确定性因素，失败的几率非常高。经过团队的共同努力，筛选出具有药源活性的100多种化合物。

陈建明的海洋微生物新药筛选，所用的模式动物除了他最擅长的果蝇外，还有斑马鱼。他采用分子生物学的方法，让果蝇或者斑马鱼产生基因突变或者转入人类的相关基因，从而患上目标中的人类疾病。然后利用这两种动物生命周期短的特点，快速识别出对疾病有治疗效果的从海洋微生物提取的化合物。

陈建明在海洋微生物新药筛选上辛辛苦苦地工作了4年，“有所收获，筛选出了几个候选新药，分别可用于抗肿瘤、抗病毒新药和抗菌治疗。”

“其中有个抗肿瘤化合物，动物实验非常理想。在患上肺癌、胃癌的裸鼠体内做实验，治疗效果不错，副作用小。仅需几百微克就可以取得治疗效果，而裸鼠的半致死剂量则为50毫克，在治疗剂量内都是安全的。”陈建明标志性地抿了抿嘴，试图仍然保持低调和谦虚，但是他眼睛里闪耀的自豪的光芒没有瞒过我。

接下来，他开始吐槽国内的科研经费申请制度。

“这个项目海洋三所给了我很大的支持。虽然后续前景可观，却没有办法继续立项。每次立项查重，都通过不了。不过这个项目我仍在做，挤出经费做。”

追溯免疫系统的进化史

是否所有的哺乳类动物都有一个共同的祖先？特立独行的骆驼和羊驼正以它们的红细胞和抗体，讲述着一个不同的故事。

陈建明怎么看这个事情？他和他的团队如同跨越时空的侦探，正在红细胞、白细胞、抗体、载脂蛋白的蛋白质的氨基酸序列和基因的碱基序列中努力地搜寻着远古留下来的进化信息。他山之石可以攻玉，这同样隐藏着破解人类疾病的奥秘。

陈建明现在是一位“历史学家”，正在调查人类免疫细胞的来源。

“主要回答某一种免疫细胞是从什么生物出现的，为什么出现的时候是这个样子的。”

“比如，人类等哺乳动物的抗体都是双链。但是骆驼不一样，骆驼的抗体只有一个单链。在基因上差别也比较大。”陈建明又标志性地抿嘴而笑，“这可能是个奇妙的故事。不过，确切的故事情节还有待进一步的研究来证实。”

陈建明带小孩参观科考船

做生物学领域的“历史学家”真不是件容易的事情，调查工作必须耐心细致。

“还是说抗体吧。鲨鱼虽然凶猛，却是低等的软骨鱼类。鲨鱼的抗体很小，也是单链的。比鲨鱼更原始的圆口纲的七鳃鳗体内只有不典型的类抗体。我们推断抗体最早在软骨鱼中出现。”

提到红细胞，陈建明同样如数家珍。

“比如红细胞，在我们通常的理解中就是携带氧气的一种血细胞，其实红细胞也是一种免疫细胞。只是免疫的方式不一样。人的红细胞里没有细胞核，鸟类有，骆驼羊驼有。我们需要从进化角度研究这些差别。”

“红细胞的出现大约是从软体动物开始开始。贝类的血蚶和毛蚶，出现了有核的红细胞，而其他软体动物多数只有血蓝蛋白，只有少数才有血红蛋白，但是没有红细胞。到了更高一级的环节动物门，大多具有血红蛋白。星虫比环节动物略高等一点，不仅普遍有血红蛋白，也有了红细胞。但是到了更高级的节肢动物门，很多动物又只有血蓝蛋白，没有血红蛋白了。这只能说明进化是一个情节跌宕起伏的故事。”

这类的寻根溯源工作琐碎繁杂。先要把低等动物的血液抽出来，然后在显微镜下对细胞进行分类。无脊椎动物形态千奇百怪，血细胞的形态也与脊椎动物大不相同，必须进行特别认真的分辨，才能将其与人类的相应血细胞做出准确的对应。很多时候，仅靠形态还不能加以区分，还要将这些血细胞做体外培养，用标记了荧光的细菌去测试，有吞噬细菌功能的血细胞就归类到白细胞这一大类中。“时常我们会在一些物种上，发现一些怪异的血细胞，一时无法测定其功能，对其进行准确的归类。”

奇怪的现象总是层出不穷。“就拿血小板来说吧。我们人类的凝血因子包裹在血小板中，人受伤时，血小板破裂，堵塞伤口，从而止血。可是星虫这些低等的无脊椎动物没有血小板，凝血因子直接存储在一些血细胞中，这些细胞聚集在一起时可以凝血，把这些血细胞取出后，就不能凝血了。这是多有趣的现象。”

陈建明研究血细胞的进化历史，并不仅仅是好奇。“哺乳动物，皮肤骨骼差异都比血液大，血液相对来说比较保守。结合消化、生殖、循环等其他系统的进化研究，也许我们会讲出一个更贴近真实的从无脊椎动物到人类的进化故事来。“今天我们有了人造血浆，但是还没有人造血细胞。只有有了人造血细胞，才可以说，有了人造血液。”陈建明希望自己的研究同样能造福血液病人。

“深海是高压环境。人类进入深海会得潜水病。那么为什么在深海生活的鱼类不会得潜水病？也许答案就在这些深海生物的血液里。”

对了，心脑血管疾病也和血液有一定的关系。因为这些疾病的罪魁祸首脂肪就是通过血液中的载脂蛋白来运输的。在这项研究中，陈建明建立了一个有趣的果蝇病理模型。

陈建明的实验室里有一种胖果蝇，它们体重比正常果蝇重20%—30%，乃至胖得飞不动。这种胖果蝇是模拟人类肥胖症的病理模型。果蝇体内是没有胆固醇的，他们将人类的载脂蛋白基因克隆后，转入果蝇的基因组中，这种果蝇就患上了人类的肥胖症。

陈建明2014年2月在汕头大学与“人间系列”雕塑——绅士合影

陈建明团队现在用这种胖果蝇研究与脂肪相关的各类疾病，还进行肥胖症的新药筛选工作。不仅有望搞清楚心脑血管疾病的分子生物学机制，还可能发现下一代减肥药哟！

提及载脂蛋白，陈建明的话匣子又打开了。“并不是所有动物体内都具有载脂蛋白，大家推测载脂蛋白可能为脊椎动物专有。最近越来越多的无脊椎动物的基因组被测序，比如我们已经在半索动物的文昌鱼中找到了四类载脂蛋白，比它更低等的果蝇中则只有两类载脂蛋白。”

陈建明透露，在免疫细胞的起源和进化领域，他们近期有了一些有趣的发现。

科研是个乐趣，和论文数量无关

我对陈建明的果蝇食道癌模型很感兴趣，向他索要论文，竟然得到了意想不到的回答：“当时实在忙，忘了写成论文去发表。”

在陈建明看来，科研是个乐趣，和论文发表数量无关。但是即便如此，累积起来，他以及他的团队发表的高质量论文数量也是不少。陈建明是个随和的人，对名利很是淡泊。

1992年，大学毕业后，同学们纷纷选择出国留学。当翟中和院士希望他留校做教师时，他毫不犹豫地答应了，并参与了《细胞生物学》一书的编著工作。两年后，在导师的鼓励下，陈建明又相继登上了北京大学和清华大学的讲台，为本科生讲授细胞生物学，深受大学生们喜爱，并于1997年获得了北京市优秀教师奖。

之后在瑞士、美国留学，回国后，从厦门大学到海洋三所，决定他人生路径的首先是科研兴趣，而不是工作城市、科研经费、个人待遇。

这种人生态度，甚至影响到了他年幼的女儿。虽然爸爸妈妈都是科学家，可是女儿却钟爱舞蹈。有一次她和爸爸妈妈说：“我好羡慕我们的舞蹈老师呀，以后我长大了，也要教小孩子们学跳舞。”

陈建明大力支持女儿的想法。“只要她感到快乐，那就让她去做。”

对团队里的研究生，陈建明也是这个态度，“只要有想法，就让他去做。”

陈建明不让他的研究生重蹈自己当年的遗憾。