从美法仑看中国罕见病用药——尚未崛起的巨大市场

美法仑每年拯救 1,000 名中国儿童的生命，但是现在却几乎无处可买...



视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，下文中简称 RB），是一种起源于眼底视网膜部分的恶性肿瘤。

这种恶性肿瘤成人很罕见，好发于 3 岁之前的婴幼儿，95%的患者年龄都在 5 岁以下。

大多数患儿是单眼出现肿瘤，少部分患者则是双眼同时出现，还有不到 1% 的患儿是更加罕见的三侧性视网膜母细胞瘤（TRB），会在双眼的基础上同时伴发颅内肿瘤。

我们的故事，就从这个疾病开始。

RB 是一种什么样的疾病？

RB 是一种发病率很低的恶性肿瘤，大约每 15,000～20,000 个新生儿里才出现 1 个 RB 患儿，按照 WHO 对罕见病的定义（患病人数占总人口0.65‰-1‰的疾病），该疾病应属于罕见病。全球每年新发 RB 患儿大约 8,000～9,000 例，其中美国大约有 350 例，中国大约 1,100 例左右。

这类患儿最早被父母发现有问题大都是因为白瞳症状（也称猫眼症状，如下图），因为肿瘤挡住了脉络膜，肿瘤的反光呈白色。

因此，当使用闪光灯拍摄拍到 RB 患儿的眼睛时，患侧眼就会出现瞳孔反光的情况犹如猫眼一般，与健侧眼有很大区别。

治疗技术的进展

作为一种恶性肿瘤，RB 会严重威胁患儿的视力乃至生命。两个多世纪以来，随着临床医生和科学家不断的探索和努力，RB 的治疗也经历了诸多巨大变化。

从 19 世纪到 20 世纪中叶，眼球摘除术一直是治疗 RB 的唯一方法，这么做的目的就是为了保命。

1903 年，Dr. Hilgartner 第一个报告使用放疗成功治愈 RB 患儿，到了 20 世纪 50 年代，放疗能够使 36%的患儿达到治愈，并且让一部分孩子保存视力。

从 1953 年至今，全身化疗开始运用到 RB 治疗上面，自此 RB 的治疗效果有了大幅提升，并且让许多患儿可以避免眼球摘除。到 1962 年，美国 RB 患儿的五年生存率已经提高到了 75%。



革命性的新技术

然而，全身化疗会存在一些问题，由于化疗药物通过静脉输送到全身血管，身体大部分正常组织都会受到化疗药物的影响，引起像听力受损、外周神经麻痹以及骨髓抑制等副作用。

而更为严重的一点是，虽然全身化疗可以有效控制 RB，但是后来的临床研究却发现一个问题，经历全身化疗的 RB 患儿在 RB 治愈的数年之后，出现二次肿瘤（肉瘤居多）的概率比一般孩子高很多。

为了避免二次肿瘤的问题，为了在保眼的基础上提高治愈率，为了让药物更集中于肿瘤组织，临床医生尝试了各种各样的新药和新技术。

2006 年，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的医生开始使用超选择性眼动脉化疗术（OAC）治疗 RB 。简单的说，就是通过微创的方法，将一根很细的导管一直通到视网膜附近的眼动脉，然后以脉冲方式输入一种强效的化疗药物。

这种方法可以将化疗药物最大程度集中于肿瘤，而身体其他组织受到的伤害非常小。OAC 可以使 RB 的保命率提高到 99%，可以使 90%的孩子至少保留一只眼球的正常视力。

OAC 是 RB 治疗的革命技术，保眼率和远远超过既往的任何治疗手段。而在这项技术中，最关键的是它所使用的化疗药物——美法仑。

光明尽头：有效药物难以获取

美法仑（Melphalan，商品名 Alkeran），最早用于治疗多发性骨髓瘤，后来发现它对于治疗卵巢癌、急性淋巴细胞白血病以及一部分黑色素瘤也有效果。

2006 年，医生们开始尝试使用美法仑治疗 RB ，结果证明美法仑的效果非常理想，OAC 技术也在美国以及包括中国的其他国家进行推广。而在中国眼科医生尝试用美法仑治疗 RB 之前，美法仑其实已经在中国大陆帮到了许多多发性骨髓瘤的患者。

1998 年，进口美法仑片获批进入中国市场，当时有关部门的定价是，1 瓶 25 片 2 mg 装的美法仑片在中国大陆的零售价不能超过人民币 70 元。

这个价格低于美法仑在其他许多国家的定价，成为了当时中国大陆最便宜的抗癌药之一。而在美国，美法仑（ 30 片 2 mg）的售价在 360 美元（人民币 2,500 元），扣除这些年的通胀和汇率因素，中国的售价还是远低于美国。

虽然美法仑在中国有广泛的临床运用，除了 RB 之外，多发性骨髓瘤患者对它的需求量也是非常大的。然而，由于有关部门的定价过低，美法仑销售企业卖了十几年间亏损了数亿美元。

制药企业毕竟不是慈善机构，美法仑在中国的销售权几经辗转。2011 年，美法仑中国销售权经葛兰素史克转让给益普生，但益普生在该产品过期前，又将销售权转让给了美纳里尼，至今，该品种原注册证号已经过期，但再注册申请仍未获批，正规医院市场上难以见到该药身影。

退市后，中国患儿该怎么办？

从此之后中国患者们从正常途径使用到这个药物变得非常困难。

美法仑虽然目前难以买到，然而，中国患儿的父母和眼科医生却还是在不断地追寻这个药物，因为这个药实在是太重要了，眼动脉化疗中目前暂时还没有发现有其他任何药物足以替代美法仑。

但是，即便 RB 患儿的父母花高价，从黑市上或者其他国家弄到美法仑，恐怕孩子们的主治医生也不敢给他们进行注射。

因为根据中国法律，未经中国食品药品监督管理局（CFDA）批准上市的药物，以及没有获得中国政府的进口及销售许可的药物，一旦被查到都视为假药。

对于 RB 患儿、乃至许多寻求新药的中国癌症患者来说，他们失去了最好的治疗药物。中国医生如果使用这些「假药」给患者治疗，一旦出现问题，医生很可能会被吊销执照，甚至承担刑事责任。而代购药品，也可能涉及销售假药罪，最高可判处死刑。

至少在正规途径，我们已经很难买到这种药物。

因此，在全球患儿都有机会接受最优治疗方案的今天。有超过 70% 的中国 RB 患儿不得不摘除他们的患眼，这对于他们之后的人生是一种巨大的考验。

丧失一侧视力对于婴幼儿来说，日后的行为和认知能力发育都会受到很大影响，更别提双侧肿瘤的患儿。即便是加大筛查力度，尽可能在疾病早期就及时发现，并且让更多医生了解并掌握介入化疗这一项技术，很多患儿还是可能会失去光明。因为孩子们的救命药物，可能会离他们而去。

结语

中国人口基数巨大，罕见病种类众多，还有很多像美法仑这样确切有治疗作用的罕见病用药正在从用药市场上消失，让这些疾病的患者失去希望。

但国家已经在采取行动，2015 年以来，CFDA 开始明确支持罕见病用药研发，2016年开始，CDE 为罕见病设立优先审评机制。

今年 5 月 12 日，CFDA 发布的《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》（征求意见稿），更是明确了支持罕见病研发，对于国外已经批准上市的罕见病治疗药物，可以有条件的批准上市后，再做相关研究的补充。

在这些政策的支持下，希望国内的制药企业抓住机会，在实现企业商业价值的同时，为这些像 RB 的罕见病患者带来治疗希望。本文转载自丁香园公众号（微信号：dingxiangwang），Insight 略做改动。



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