李建平：高强度他汀治疗早期获益的机制探讨

《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》指出，近30年来，中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加。他汀类已成为防治这类疾病最为重要的药物。然而，如何合理有效使用他汀类药物存在争议。...



《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》指出，近30年来，中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加。他汀类已成为防治这类疾病最为重要的药物。然而，如何合理有效使用他汀类药物存在争议。国外有指南推荐临床上起始就使用高强度他汀，但在中国人群中，最大允许使用剂量他汀的获益递增及安全尚未确定。在近期召开的相关学术会议上，来自北京大学第一医院的李建平教授以“高强度他汀治疗早期获益的机制探讨”为题，为我们展开了精彩演讲。

ACS需早期启动高强度他汀治疗

2014 NLA血脂异常管理建议、2016 ESC/EAS血脂指南和2016中国血脂指南推荐冠心病患者（包括ACS和SCAD）在心血管评估中列为极高危人群。根据临床随访4.1年研究数据显示：患者无论是在院内还是院外，其ACS死亡风险远高于SCAD，称ACS为“极高危中的极高危”（Figure 1）。因此，国内外指南一致推荐ACS患者早期启动高强度他汀治疗。

Figure 1

ACS与SCAD死亡率比较



ACS高强度他汀治疗早期获益循证证据

RCT研究证实：使用阿托伐他汀（80 mg/d）治疗不稳定型心绞痛或非Q波急性心梗的患者与使用安慰剂治疗的患者相比较，其主要终点事件（死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏等）降低（16%）。同样，使用阿托伐他汀（80 mg/d）治疗急性心梗或不稳定型心绞痛的患者与使用普伐他汀（40 mg/d）治疗的患者相比较，其主要终点事件（全因死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛需再次入院、血运重建和卒中）降低（16%）。PROVE IT与MIRCL研究证实：高强度阿托伐他汀治疗的ACS患者仅在15天或1个月较普伐他汀（40 mg/d）或安慰剂治疗的患者，其复合终点事件与终点事件显著降低（Figure 2-3）。Figure 2

高强度阿托伐他汀与普伐他汀治疗后复合终点事件发生风险比较Figure 3

高强度阿托伐他汀与安慰剂治疗后主要终点事件发生风险比较因此，高强度阿托伐他汀让患者获益加速。根据CARE和MIRCAL研究表明：ACS患者早期高强度阿托伐他汀治疗四个月即可带来心血管获益（Figure 4）。

Figure 4

高强度阿托伐他汀与安慰剂或普伐他汀治疗后对心血管获益的比较



CLEAN研究数据显示：在中国人群中，与中等强度阿托伐他汀治疗患者相比较，围手术期高强度阿托伐他汀治疗的患者，可显著降低ACS患者30天MACE发生率与围手术期MI发生率。2018年ACC年会上重磅发布的SECURE PCI研究进一步证实：ACS/STEMI患者行PCI治疗，围手术期高剂量阿托伐他汀可显著降低30天MACE的发生率；高强度阿托伐他汀治疗使ACS患者早期心血管获益（Figure 5）；

Figure 5

高强度阿托伐他汀对ACS患者治疗后与中等强度阿托伐他汀治疗后30天MACE发生率和围手术期MI发生率比较



并且，高强度阿托伐他汀是唯一被证实可早期显著降低ACS患者主要心血管事件的他汀类药物。因此，CLEAN研究成果为高强度阿托伐他汀治疗ACS患者提供中国人群证据。

高强度他汀治疗早期获益机制探讨

临床研究显示：阿托伐他汀获益时间出现更早，由于获益时间不同，反映了阿托伐他汀与其他他汀类药物在降脂外作用方面的差异，这种降脂外作用可能与分子结构本身，溶解度的差异，或一些尚不确定的因素相关。从ACS病理、生理机制分析，斑块不稳定或破裂是发病的主要原因。ACS发生、血管炎症、内皮细胞功能障碍及凝血系统活性增加等因素会导致斑块破裂，但ACS发生的异常状态仍然存在，因此增加ACS后临床事件风险发生。临床研究显示：ACS患者预后不佳与炎症因子相关，ACS患者行PCI术后可加重血管内皮细胞损伤，并且加重炎症反应。他汀是通过多种途径发挥降脂外作用，从而降低ACS发生和复发风险。最新CANTOS研究显示：抗炎治疗可降低心梗患者ASCVD发生风险。根据ARMYDA-CAMs、MIRACL与PROVE-IT研究表明：高强度阿托伐他汀治疗ACS患者可以显著降低炎症因子CPR，并且大剂量阿托伐他汀治疗的STEMI患者，其内皮功能显著改善。（Figure 6）

Figure 6

PCI术后大剂量阿托伐他汀治疗与安慰剂治疗后炎症降低反应的比较



最新Blood 封面焦点文章提出阿托伐他汀可改善激素无效型血小板减少患者的骨髓血管内皮细胞功能。MIRACL研究证实高强度阿托伐他汀治疗的患者，可减少ox-LDL标记物水平，发挥抗氧化作用，同时ACS发病前使用他汀治疗可降低斑块破裂和TCFA发生风险。研究结果显示不同他汀类药物，其分子结构不尽相同。根据阿托伐他汀独特的酚羟基结构，通过供电子效应和共振稳定性抑制体内自由基反应，从而实现非酶途径的抗炎、抗氧化作用。

总　结

ACS是极高危中的极高危，应早期启动高强度他汀治疗；高强度阿托伐他汀药物是唯一被证实可早期显著减少ACS患者主要心血管事件发生的他汀类药物；高强度阿托伐他汀治疗早期获益可能与其降脂外作用相关。

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